2016NSCLC靶向診斷治療進(jìn)展

2023NSCLC靶向診斷治療進(jìn)展南京明基醫(yī)院石余先2023年覺(jué)察EGFR敏感突變1978覺(jué)察EGFR2023年BRAF突變2023年T790M突變EMT2023年Her-2突變2023年ALK融合基因2023年CTCS中檢測(cè)到T790M突變關(guān)鍵覺(jué)察治療進(jìn)展FDA/cFDA批準(zhǔn)的治療研發(fā)中的藥物2023年吉非替尼上市〔有條件〕2023年厄洛替尼上市〔二線〕20233年厄洛替尼一線阿法替尼2023年?？颂婺嵘鲜锌诉蛱婺嵘鲜?023年AZD9291CO16862023年?？颂婺嵋痪€Ceritinib20232023年AZD92912023年覺(jué)察ROS1、RET重排NSCLC靶向治療進(jìn)展歷程2023年阿法替尼+西妥西單抗〔I期〕EGFR突變〔1〕EGFR常見(jiàn)突變治療〔2〕EGFR少見(jiàn)突變治療EGFR突變的優(yōu)勢(shì)人群腺癌患者EGFR突變率50%。不吸煙腺癌EGFR突變率60~70%。鱗癌患者EGFR突變率10%。NSCLC分子通路及潛在靶點(diǎn)

NSCLC分子通路及潛在靶點(diǎn)ErbB家族包括4個(gè)成員：EGFR〔ErbB1或Her-1〕，Her-2〔ErbB2〕，Her-3〔ErbB3〕和Her-4〔ErbB4〕EGFR分為細(xì)胞外的配體結(jié)合構(gòu)造域、疏水的跨膜構(gòu)造域和細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶構(gòu)造域。EGFR與EGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α〔TGFα〕或神經(jīng)生長(zhǎng)因子等配體結(jié)合后，形成同源二聚體，有時(shí)也可與ErbB家族其他成員形成異源二聚體。使細(xì)胞內(nèi)的5個(gè)酪氨酸殘基自身磷酸化，活化Ras-Raf-MAPK，ERK1，ERK2，PI3K-AKT，JNK等信號(hào)傳導(dǎo)途徑，引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、DNA合成，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、黏附、血管新生和凋亡抑制。EGFR-TKI作用機(jī)制75%對(duì)TKI有效25%原發(fā)耐藥敏感性與突變位點(diǎn)有關(guān)EGFR突變患者靶向治療藥物確定有效嗎？

EGFR-TKI耐藥的機(jī)制Sequistetal.SciTranslMed2023,Adapted;Sequist,ASCO2023.同時(shí)有EGFR擴(kuò)增機(jī)制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790MEGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2023EGFR靶基因轉(zhuǎn)變~60%旁路激活~20%機(jī)制不明~15-20%第三代EGFR-TKI：針對(duì)T790M對(duì)活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790M對(duì)活化突變和T790M均有高度活性RansonM,etal.2023ESMOLBA33.

三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進(jìn)展:緩慢進(jìn)展局部進(jìn)展YangJJ,

etal.LungCancer.2023Jan;79(1):33-9.疾病把握≥3個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加病癥評(píng)分到達(dá)2疾病把握≥6個(gè)月與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷略微增加病癥評(píng)分到達(dá)1疾病把握≥3個(gè)月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展病癥評(píng)分到達(dá)1EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展化療緩慢進(jìn)展

局部進(jìn)展持續(xù)TKI治療持續(xù)TKI治療+局部治療YangJJ,

etal.LungCancer.2023Jan;79(1):33-9.晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療專(zhuān)家共識(shí)〔2023版〕臨床實(shí)踐EGFR〔1〕EGFR常見(jiàn)突變治療〔2〕EGFR少見(jiàn)突變治療

EGFR少見(jiàn)突變(占比8~12%)YasudaHetal.LancetOncol.2023.13(1):e23-31EGFR少見(jiàn)突變EGFR突變的覺(jué)察在NSCLC靶向治療，其中最常見(jiàn)的激活突變?yōu)?9外顯子的缺失和21外顯子的L858R錯(cuò)義突變但也有大約10%的EGFR突變患者攜帶其他少見(jiàn)突變類(lèi)型。EGFR少見(jiàn)突變EGFR少見(jiàn)突變與經(jīng)典EGFR敏感突變?cè)诹餍胁W(xué)、預(yù)后及EGFR-TKI的療效有所不同。爭(zhēng)論顯示814例高加索人種肺腺癌EGFR突變狀況，對(duì)EGFR少見(jiàn)突變與經(jīng)典突變比照：覺(jué)察EGFR少見(jiàn)突變表現(xiàn)與吸煙相關(guān)，總生存時(shí)間以及對(duì)EGFR-TKI的療效不如經(jīng)典的EGFR敏感突變。但也存在較敏感的少見(jiàn)突變?nèi)鏕719x和L861Q突變。EGFR少見(jiàn)突變EGFR少見(jiàn)突變?cè)诓煌朔N以及不同EGFR-TKI的療效有所差異：高加索人102例少見(jiàn)突變一代EGFR-TKI的PFS為4月。在亞洲人中62例少見(jiàn)突變一代EGFR-TKI的PFS為5月。二代EGFR-TKI阿法替尼對(duì)100例EGFR少見(jiàn)突變NSCLC患者的療效得出阿法替尼對(duì)18-21外顯子的少見(jiàn)突變有特殊好的療效；而T790M和20外顯子插入突變療效差于傳統(tǒng)化療。此外對(duì)于G719X、S768I和L861Q少見(jiàn)突變，阿法替尼較一代EGFR-TKI有更好的療效。67例患者承受阿法替尼治療分三組LancetOncol2023PublishedOnlineJune5,202320外顯子插入突變18-21外顯子少見(jiàn)突變?cè)l(fā)T790M突變阿法替尼治療少見(jiàn)突變：LUX-lung2,3,6合并分析75例患者Lux-lung2,3,6合并分析：

阿法替尼治療少見(jiàn)突變的療效結(jié)論：阿法替尼對(duì)某些類(lèi)型的少見(jiàn)突變是有效的，特殊是G719X,L861G和S768I，但其他類(lèi)型，特殊20外顯子插入及原發(fā)T790M突變獲益較少LancetOncol2023PublishedOnlineJune5,2023PFS:10.7個(gè)月OS19.4個(gè)月常見(jiàn)突變合并少見(jiàn)突變:第一代TKI

澳大利亞爭(zhēng)論：常見(jiàn)突變合并少見(jiàn)突變(G719X和L861Q)效果相對(duì)于少見(jiàn)突變的腺癌患者，常見(jiàn)突變合并少見(jiàn)突變(G719X和L861Q)對(duì)TKI治療更加敏感?！瞓othP<0.001〕LohinaiZetal.JThoracOncol.2023.10(5):738-46.EGFR少見(jiàn)突變小結(jié)常見(jiàn)突變19deletion和L858R占EGFR突變的90%，少見(jiàn)突變約占10%少見(jiàn)突變中G719X，L861Q和S768較為常見(jiàn)〔6~7%〕，對(duì)EGFR-TKI治療也較敏感，其次代TKI療效更優(yōu)。Afatinib對(duì)T790M突變合并少見(jiàn)突變和20外顯子插入突變的療效較差，ORR約為15%和10%，PFS約2~3月ALK融合基因ALK融合基因2023年，日本學(xué)者Soda等通過(guò)cDNA文庫(kù)篩選在肺癌中覺(jué)察棘皮動(dòng)物微管樣蛋白4-間變淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因，這是繼EGFR、k-ras基因之后在NSCLC中新覺(jué)察的具有靶向藥物的腫瘤生物標(biāo)志。在同一腫瘤標(biāo)本中EML4-ALK融合基因可存在多種融合方式，提示EML4-ALK融合基因存在序列的多樣性與簡(jiǎn)潔性。目前針對(duì)EML4-ALK融合基因的檢測(cè)方法主要有熒光原位雜交(FISH)、免疫組織化學(xué)(IHC)及基于PCR的分析技術(shù)。ALK融合基因ALK融合活化可致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，臨床爭(zhēng)論說(shuō)明腫瘤標(biāo)本中檢測(cè)到含有EML4-ALK的NSCLC患者可從ALK特異性激酶抑制劑克唑替尼中獲益，顯著延長(zhǎng)患者的總生存期。ALK重排不是一個(gè)有利的預(yù)后因素ALK融合基因克唑替尼治療的患者1年內(nèi)易發(fā)生獲得性耐藥，有爭(zhēng)論報(bào)道ALKTK構(gòu)造域的L1196M、C1156Y位點(diǎn)突變與EML4-ALK融合變異肺癌患者服用克唑替尼治療后的耐藥相關(guān)。熱休克蛋白(HSP)HSP90抑制劑能快速降低患者腫瘤組織中EML4-ALK的水平而緩解腫瘤的進(jìn)展，并且覺(jué)察在使用ALK抑制劑克唑替尼后獲得性耐藥的患者再用第2代的ALK抑制劑或者HSP90抑制劑治療是有效的ALK融合基因針對(duì)ALK變異型肺癌的個(gè)體化治療正在不斷進(jìn)展，不同的融合方式產(chǎn)生的酪氨酸激酶活性不同，導(dǎo)致從ALK-TKI中獲益的程度可能不同ALK融合基因的臨床特征明顯存在于腺癌、不吸煙、年輕患者的腫瘤樣本中，且印戒細(xì)胞癌中多見(jiàn)?？诉蛱婺崾茿LK、ROS1、MET絡(luò)氨酸激酶抑制劑色瑞替尼用于治療疾病進(jìn)展或不耐受克唑替尼的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLCALK重排和EGFR突變通常相互排斥。其他少見(jiàn)突變基因的診斷治療ROS1重排人類(lèi)ROS1基因是胰島素受體家族的一種跨膜酪氨酸激酶，與禽流感肉瘤病毒UR2的v-ros序列具有同源性ROS1屬于受體絡(luò)氨酸激酶家族，位于6號(hào)染色體長(zhǎng)臂16—22區(qū)，當(dāng)發(fā)生基因重排時(shí)，ROS1高表達(dá)，可激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路包括STAT3、PI3K和MAPK等通路。兩項(xiàng)大型的爭(zhēng)論共篩查2023例的NSCLC患者，覺(jué)察ROS1重排發(fā)生率為1%—2%。ROS1重排目前ROS1檢測(cè)手段主要有FISH、RT-PCR、IHC，但尚無(wú)公認(rèn)的伴隨診斷方法。FISH可識(shí)別全部類(lèi)型的ROS1重排，靈敏度和特異度均較高，但也存在一些問(wèn)題，無(wú)論是檢測(cè)費(fèi)用，還是對(duì)操作技術(shù)及檢測(cè)結(jié)果的判讀的要求都比較高，此外FISH篩查不能鑒別融合基因的具體融合變體。RT-PCR具有可明確融合型、所需組織量極少等優(yōu)點(diǎn)IHC具有操作簡(jiǎn)潔，價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，但其檢測(cè)的準(zhǔn)確性依靠于蛋白表達(dá)量及相應(yīng)抗體的敏感性和特異性。ROS1重排ROS1融合基因是克唑替尼的有效作用靶點(diǎn)，臨床試驗(yàn)說(shuō)明克唑替尼對(duì)ROS1重排NSCLC具有高活性，ORR達(dá)72%；盡管克唑替尼對(duì)ROS1陽(yáng)性NSCLC敏感，但仍無(wú)法避開(kāi)耐藥的產(chǎn)生。ROS1克唑替尼耐藥機(jī)制包括ROS1絡(luò)氨酸激酶突變〔ROS1G2032，L2155S突變〕，EGFR激活及上游皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，近期又覺(jué)察新的克唑替尼耐藥突變位點(diǎn)D2033N。MET擴(kuò)增C-MET也是絡(luò)氨酸激酶受體家族成員之一，由原癌基因MET編碼，位于7號(hào)染色體q31區(qū)，當(dāng)c-MET與其配體HGF結(jié)合后，絡(luò)氨酸殘基自身磷酸化，激活細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路，如PI3K、MAPK及STAT等通路，與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、血管形成、EMT等有關(guān)。NSCLC中MET特殊包括HGF或HGFR/c-MET過(guò)表達(dá)，基因擴(kuò)增在內(nèi)的基因拷貝數(shù)增加及基因突變，外顯子選擇性剪切。MET擴(kuò)增約25%的NSCLC存在MET蛋白的過(guò)表達(dá)，約2%-4%的NSCLC存在MET擴(kuò)增，與預(yù)后不良有關(guān)。此外MET擴(kuò)增是EGFR敏感突變的NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI產(chǎn)生獲得性耐藥的主要緣由之一。在EGFR突變的EGFR-TKI獲得性耐藥NSCLC患者中，約5%-25%的患者存在MET擴(kuò)增。MET擴(kuò)增爭(zhēng)論覺(jué)察HGF、c-MET在NSCLC中高表達(dá)，且在腺癌中高于鱗癌。另有爭(zhēng)論說(shuō)明c-MET基因拷貝數(shù)在不同的組織類(lèi)型中均不同，其中低分化腺癌中c-MET的陽(yáng)性表達(dá)率和c-MET拷貝數(shù)均較高。HGFR過(guò)表達(dá)，高M(jìn)ET基因拷貝數(shù)以及MET基因擴(kuò)增，高HGF水平，均提示NSCLC預(yù)后不良。MET基因拷貝數(shù)是I期肺腺癌獨(dú)立預(yù)后不良因素。MET擴(kuò)增目前主要承受FISH、實(shí)時(shí)熒光定量PCR等方法檢測(cè)MET基因拷貝數(shù)，IHC檢測(cè)蛋白表達(dá)水平。目前針對(duì)HGFR/c-MET靶點(diǎn)的靶向藥有多種，主要是單克隆抗體、HGF配體、小分子抑制劑以及其他通路的交互作用幾方面考慮。HGF抑制劑如AMG-102和AV-299都是目前進(jìn)展NSCLC臨床試驗(yàn)的抗HGF單克隆抗體。MET擴(kuò)增抗MET單抗MetMb在II期試驗(yàn)中，Onartuzumab+厄羅替尼治療可以顯著改善MET陽(yáng)性患者的PFS和OS，而在III試驗(yàn)未能滿足OS這一主要目標(biāo)而被停頓?？诉蛱婺嶙畛踝鳛镸ET抑制劑被開(kāi)發(fā)，臨床爭(zhēng)論說(shuō)明克唑替尼在c-MET基因擴(kuò)增型NSCLC患者中呈現(xiàn)抗腫瘤活性。卡博替尼是一個(gè)多靶點(diǎn)抑制劑，主要是以c-MET和VEGFR2為靶點(diǎn)，對(duì)RET、KIT、AXL、FLT3等也有抑制作用，臨床顯示其對(duì)NSCLC具有抗腫瘤作用Tivantinib是非ATP依靠的c-MET抑制劑，對(duì)為活化的c-MET具有較強(qiáng)的選擇性抑制作用，并且可以抑制c-MET的自我磷酸化。RET重排KIF5B-RET是NSCLC中新覺(jué)察的一個(gè)融合驅(qū)動(dòng)基因，為10號(hào)染色體上驅(qū)動(dòng)蛋白家族基因KIF5B和受體酪氨酸激酶基因RET之間發(fā)生融合RET也屬于受體絡(luò)氨酸激酶，正常狀況下RET在肺組織低表達(dá)，當(dāng)發(fā)生RET重排時(shí)其表達(dá)明顯增加。RET蛋白的激活可激活多個(gè)下游信號(hào)通路：包括RAS、RAF、ERK；PI3K、AKT；JNK通路。NSCLC突變頻率為1%-2%.目前爭(zhēng)論認(rèn)為在NSCLC中RET基因重排與其他驅(qū)動(dòng)突變互斥。RET重排目前爭(zhēng)論認(rèn)為RET融合基因陽(yáng)性患者多表現(xiàn)為：年輕、非吸煙、N2轉(zhuǎn)移、腫瘤分化差、實(shí)體瘤為主亞型。目前檢測(cè)方法有FISH、RT-PCR和IHCRET-TKI如：索拉替尼、舒尼替尼、凡德替尼、卡博替尼等靶向藥物，但都不是特異性RET抑制劑，而是多靶點(diǎn)抑制劑。另外覺(jué)察：RET融合基因?qū)ε嗝狼熡休^好的反響。KRAS突變KRAS在肺癌中突變率約為25%。目前爭(zhēng)論認(rèn)為腺癌、吸煙史、及高加索人種更易發(fā)生KRAS突變，且KRAS基因突變的NSCLC患者預(yù)后更差，目前對(duì)此沒(méi)有較好的藥物。目前主要是針對(duì)下游效應(yīng)分子MEK抑制劑的爭(zhēng)論。MET抑制劑司美替尼、曲美替尼與化療聯(lián)合治療已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。mTOR抑制劑和FAK抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能是治療的方向。BRAF突變NSCLC中BRAF突變率為1%-4%BRAF突變?cè)谂?、不吸煙、腺癌中更常?jiàn)，且其通常不與其他基因同時(shí)發(fā)生突變。目前針對(duì)BRAF突變主要的藥物有達(dá)拉非尼和威羅替尼：爭(zhēng)論說(shuō)明達(dá)拉非尼治療BRAFV600E突變的NSCLC患者，緩解率可達(dá)40%，聯(lián)合MET抑制劑曲美替尼ORR可增至63%。HER2突變?cè)贜SCLC中，HER2擴(kuò)增和HER2過(guò)表達(dá)分別大約占20%和6%-35%，HER2突變占1%-2%HER2突變和NSCLC中以女性、不吸煙、腺癌居多目前有曲妥珠單抗和阿法替尼在爭(zhēng)論。NTRK1融合在NSCLC中NTRK1融合陽(yáng)性率約為3%。目前NTRK1抑制劑如克唑替尼、ARRY470和來(lái)他替尼在開(kāi)展臨床試驗(yàn)。FGFR1擴(kuò)增FGFR家族有四個(gè)成員〔FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4〕，通過(guò)擴(kuò)增、突變、異位而致腫瘤發(fā)生。FGFR1在肺鱗癌中突變率約為13%-25%，在腺癌中僅1%爭(zhēng)論認(rèn)為吸煙可能通過(guò)破壞FGFR1基因與肺鱗癌的關(guān)系發(fā)生親切關(guān)系，且