噬血細胞綜合征

組織細胞增生癥Ⅰ類LCHⅡ類HPSⅢ類MH,ANLL(M5)

噬血細胞綜合征（HPS）噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)噬血細胞性淋巴細胞增生癥噬紅細胞性淋巴組織細胞增生癥噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)原發(fā)：又稱家族性HLH（FHL），為常染色體隱性遺傳，部分患者與凋亡觸發(fā)減低有關，基礎基因缺陷之一為穿孔蛋白基因突變。占所有FHL患者20~40%，從而導致NK細胞和T細胞細胞毒作用異常。Hmunc基因（細胞溶解顆粒融合所必需）突變，也可引起FHL。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)繼發(fā)：嚴重感染、結(jié)締組織系統(tǒng)疾病等引起的單核巨噬系統(tǒng)免役活化可導致伴有吞噬紅細胞的巨噬細胞活化綜合征（MAS）；病毒、細菌、寄生蟲、類風濕、與代謝有關的腫瘤及隨后較長時間的靜脈營養(yǎng)（脂肪負荷過多綜合征）。發(fā)病率和流行病學兒童FHL的發(fā)病率約為0.12/10萬，大多數(shù)發(fā)病年齡很小，不予治療中位生存時間2個月。繼發(fā)性HPS的確切發(fā)病率尚不得而知。亞洲發(fā)病率較高。臨床表現(xiàn)

發(fā)熱

間斷或持續(xù)發(fā)熱

熱型呈波動性和遷延性，也可自行消

退，少數(shù)可發(fā)生在病程的后期

臨床表現(xiàn)

肝脾腫大肝脾腫大往往顯著并呈進行性發(fā)展，脾腫大在起病初常不顯著，脾腫大更有

臨床意義臨床表現(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

CNS受累常出現(xiàn)在病程的晚期，在家族性

噬血細胞綜合征中更常見，有報道73%FHL

在確診時有CNS受累臨床表現(xiàn)

骨髓

早期噬血細胞并不常見，與臨床表現(xiàn)的嚴重程度不相平行，僅表現(xiàn)為反應性組織細胞增生，無惡性細胞侵潤，晚期出現(xiàn)陽性率高。故需多次，多部位骨穿。75%患者確診時噬血細胞陽性，主吞噬RBC,偶見PLT和WBC。BM內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細胞應不排除HPS，因為25%的病例BM內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細胞，故診斷應結(jié)合臨床。

血常規(guī)：以血小板減少和貧血最多見，白細胞減少較輕微。肝功能：可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度增高或膽紅素增高，與肝臟受累程度一致，低白蛋白血癥。脂類代謝：高三酸甘油脂血癥，常見于早期，低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白減低。實驗室檢查

凝血象：在疾病活動期，常有凝血異常，低纖維蛋血癥，部分凝血活酶時間（APTT）延長,凝血酶原時間(PT)可延長免疫：Nk細胞和T細胞活性降低其它：LDH明顯增高實驗室檢查診斷標準

發(fā)熱脾腫大血細胞減少（外周血2系或3系減少）

Hb<90g/L(新生兒<100g/L)PLT<100x109/LANC<1.0x109/L高三酸甘油血癥mmol/L)或/和低纖維蛋白血癥（<）

診斷標準

BM、脾臟或淋巴結(jié)中可見噬血細胞但無惡性表現(xiàn)NK細胞活性減低或缺乏鐵蛋白>=500mg/L.可溶性白介2受體水平>=2400U/ml滿足以上中5條標準或

分子生物學診斷

預后不治療的FHL存活期2月，化療后有存活9年以上的。繼發(fā)性HLH相對預后好于FHL，主死于全血細胞減少、器官衰竭、DIC。其中發(fā)病年齡大，預后相對好，由細菌感染引起的預后好。04方案適應對象FHL疾病嚴重并持續(xù)存在或反復，無論是否原發(fā)，建議化療8周。首要原因為免役激活的繼發(fā)HLH無法區(qū)分FHL和HLH時，通過全面檢查無基礎腫瘤、細菌寄生蟲感染、無其它免役激活因素，無論是否有病毒感染都應接受前期治療，如疾病完全緩解，8周后可停止治療。機理FHL發(fā)病與編程性細胞死亡觸發(fā)缺陷有關足葉乙甙是較好的細胞凋亡始動因子DEX具有抗炎、促凋亡作用及很強的腦膜穿透作用CSA可降低HLH中增加的T細胞活性

HLH-94方案誘導治療(1-8w)

DEX（mg/m2）10mg/m22w5mg/m22wmg/m22wmg/m21w，1w內(nèi)減停VP16（mg/m2）150mg/m22次/w(d1,4)1-2w1次/w(d1)3-8wIT（MTX）如果有CNS癥狀或有CSF改變的需鞘注HLH-94方案維持治療（9-52w）VP16150mg/m21次/2w9-51wDEX10mg/m2x3d

1次/2w10-52wCSA6mg/kg/dQ12hQd9-52w根據(jù)

血藥濃度調(diào)整劑量

HLH-94方案總結(jié)94/7/~98/7FHL3年存活率為51%，（n=113），預計存活率55%。20名未予SCT患者停藥〉12月后仍存活。65位準備SCT患者25人在移植前死亡或仍在治療（3），3年存活率45%，移植后預計存活率62%總之，25個死于移植前的患者（22%），25個死于移植后，6名死于第一個月，另6名死于第二個月，因此建議采用不增加骨髓毒性的藥物增強前兩個月的治療強度，HLH-04方案過去于8周后加用CSA，提至開始即用。治療初即有中性粒細胞減低，若〈500和骨髓細胞過少，考慮省略前兩次VP-16在早期治療中出現(xiàn)中性粒細胞減低，（2~8周）如疾病開始好轉(zhuǎn)（熱退、血小板計數(shù)升高）如髓細胞過少，考慮省略兩次VP-16。HLH-04方案誘導治療后病情穩(wěn)定盡早SCT繼續(xù)治療：9~24周有6人死亡，所有都死于原發(fā)病，至少三人死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。建議方案：由于繼續(xù)治療中可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)，如有全身復發(fā)或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，建議檢測腦脊液，以早期發(fā)現(xiàn)。建議行MRI檢測。HLH-04方案鞘內(nèi)注射的意義尚不明確，建議繼續(xù)應用。兩周誘導治療后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，或腦脊液異常無改善，于第3~6周每周鞘內(nèi)注射一次。鞘注藥物：強的松龍和