系統(tǒng)性肥大細胞增生癥診療規(guī)范2022版

系統(tǒng)性肥大細胞增生癥診療規(guī)范2022版肥大細胞增生癥(mastocytosis)是由于克隆性、腫瘤性增生的肥大細胞積聚在一個或多個器官的一組異質(zhì)性疾病。由于肥大細胞來源于造血系統(tǒng)的前體細胞，因此肥大細胞增生癥也屬造血系統(tǒng)疾病。肥大細胞增生癥的臨床表現(xiàn)呈多樣化，從自限性的皮膚病變到累及全身多器官的高度侵襲性腫瘤不等。因此,2016年WHO已將肥大細胞增生癥列為一個疾病目錄,共包括三種疾病:①皮膚肥大細胞增生癥(cutaneousmastocytosis,CM);②系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(systemicmastocytosisSM)；③肥大細胞肉瘤(mastcellsarcoma,MCS)o皮膚肥大細胞增生癥是指肥大細胞的增生局限于皮膚,包括色素性尊麻疹/斑丘疹、彌漫性皮膚肥大細胞增生癥及孤立性皮膚肥大細胞瘤三類。本節(jié)著重介紹屬SM的六類，即惰性系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(indolentsystemicmastocytosis,ISM),骨髓肥大細胞增生癥(bonemarrowmastocytosis,BMM)，冒煙型系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(smolderingsystemicmastocytosis,SSM)，系統(tǒng)性肥大細胞增生癥伴相關血液腫瘤(systemicmastocytosiswithanassociatedhematologicalneoplasm,SM-AHN)，侵襲性系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(aggressivesystemicmastocytosis,ASM)和肥大細胞白血病(mastcellleukemia,MCL)?！九R床特點】系統(tǒng)性肥大細胞增生癥在診斷時的表現(xiàn)和癥狀取決于SM的亞型、肥大細胞釋放的介質(zhì)和器官受浸潤程度?？蓺w納為以下幾類:①體質(zhì)性癥狀,如乏力、體重減輕、發(fā)熱和出汗;②皮膚表現(xiàn)，可有瘙癢、風疹和皮膚地圖樣變等;③介質(zhì)相關癥狀，常見有腹痛、胃腸道不適、臉紅、昏厥、高血壓、頭痛、低血壓、心動過速、呼吸道癥狀等;④骨相關癥狀，包括骨痛、骨折和關節(jié)痛等。體檢可發(fā)現(xiàn)脾臟腫大，而淋巴結腫大和肝臟腫大相對少見。【實驗室檢查】多數(shù)患者有血液學的異常。貧血、白細胞與血小板增多或減少都可能出現(xiàn)，有的患者可見到嗜酸性粒細胞增多。除個別肥大細胞白血病的患者外，周圍血象中肥大細胞不常見。骨髓活檢多數(shù)患者在骨小梁旁和血管周圍可見到多灶性、界限清楚的肥大細胞聚集。通常病灶的中心是淋巴細胞，周圍有肥大細胞包繞，邊緣是反應性嗜酸性粒細胞。部分患者病變呈單一的形態(tài)特征,主要由梭形肥大細胞沿骨小梁邊緣呈串狀分布。其他常被累及的器官有脾、淋巴結、肝和胃腸道。50%以上的患者可出現(xiàn)皮膚病變。正常肥大細胞缺乏髓過氧化物酶，但存在荼酚-ASD-氯乙酸酯酶。CD45、CD33、CD68和CD117表達陽性,CD14、CD15、CD16及T細胞和B細胞相關抗原表達陰性。所有肥大細胞表達類胰蛋白酶，而糜蛋白酶僅表達于部分亞群。腫瘤性的肥大細胞除表達類似正常肥大細胞的抗原外，還可表達CD2和CD25。類胰蛋白酶是特異性存在于肥大細胞中的中性蛋白酶，占肥大細胞中蛋白酶含量的25%。血漿總類胰蛋白酶水平反映肥大細胞的載量,因此可用于肥大細胞增生癥的診斷及病情評估,尤其在與IgE升高的其他過敏性疾病相鑒別時有重要價值。血漿總類胰蛋白酶正常值平均5ng/mlo系統(tǒng)性肥大細胞增生癥患者，常高于＞20ng/ml,甚至可超過200ng/mlo但應注意當機體發(fā)生超敏反應或存在其他腫瘤性骨髓增生異常時血漿類胰蛋白酶也可一過性升高?！驹\斷】WHO(2016)診斷標準主要標準在骨髓的組織切片中或其他非皮膚器官中可見多灶性密集的肥大細胞浸潤(215個肥大細胞聚集)。次要標準在骨髓活檢切片或其他非皮膚器官中，＞25%浸潤的肥大細胞為梭形細胞樣或非典型形態(tài);或骨髓穿刺涂片所有肥大細胞中＞25%的為幼稚或非典型。骨髓、血液或其他非皮膚器官可檢出位于密碼子816的燈丁基因點突變。骨髓、血液或其他非皮膚器官的肥大細胞除了正常肥大細胞標記外，同時表達CD25,可以表達或不表達CD2。血漿總類胰蛋白酶濃度持續(xù)＞20n&/ml(?伴有相關的髓系克隆性異常疾病,此參數(shù)無效)。具備主要標準和1個次要標準，或3個及以上次要標準即可診斷系統(tǒng)性肥大細胞增生癥。SM各亞型的診斷標準詳見WHO(2016)診斷標準?！局委煛肯到y(tǒng)性肥大細胞增多癥的治療強調(diào)個體化，其個體化的主要依據(jù)是患者的亞型分類。ISM無癥狀的患者可以長期隨訪觀察，有癥狀的患者應以對癥治療為主，包括避免肥大細胞炎性介質(zhì)釋放的激發(fā)、控制炎性介質(zhì)的釋放以及治療肥大細胞對器官的浸潤。激發(fā)肥大細胞炎性介質(zhì)釋放的常見因素有溫度改變、勞累、情緒焦慮;某些藥物如阿司匹林、非類固醇類消炎藥、阿片類止痛劑、全身麻醉用的肌肉松弛劑等;此外，酒精、蛇毒與昆蟲叮咬也可激發(fā)炎性介質(zhì)的釋放。組胺H1和H2受體拮抗劑對組胺引起的相關癥狀有效。此外還可選用糖皮質(zhì)激素、色甘酸鈉及抗膽堿能藥等。如岀現(xiàn)過敏性休克,給予腎上腺素治療。有腫瘤細胞顯著增生導致器官浸潤者可考慮應用骨髓抑制性藥物單藥或聯(lián)合治療，以減少器官浸潤程度。包括a干擾素、2-氯脫氧腺昔等。midostaurin(PKC4⑵是一種口服的多激酶抑制劑，最近一項多中心H期臨床試驗結果顯示總有效率達60%,可以明顯提高MCL患者的總生存期。伊馬替尼對KIT野生型或敏感性突變患者有效，但是KIT-D816V突變的患者伊馬替尼無效，除了a干擾素、2-氯脫氧腺昔，可試用達沙替尼、尼羅替尼和其他酪氨酸酶抑制劑。異基因造血干細胞移植仍然是目前唯一可能治愈的方法。SM-AHN還需要同時進