純紅細(xì)胞再生障礙性貧血和遺傳性骨髓衰竭綜合征診療規(guī)范2022版

純紅細(xì)胞再生障礙性貧血純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(pureredcellaplasia,PRCA)，系選擇性影響骨髓紅系前體細(xì)胞增殖和分化，引起單純紅系造血衰竭,而髓系、巨核系、淋巴系正常。單系造血衰竭綜合征尚見于粒系和巨核系，前者即再生障礙型粒細(xì)胞缺乏癥(見本篇第六章第一節(jié)“中性粒細(xì)胞減少與粒細(xì)胞缺乏癥”)，后者即獲得性無巨核細(xì)胞性血小板減少性紫瘢(acquiredamegakaryocyticthrombocytopenicpurpura)，臨床上以純紅細(xì)胞AA最常見。獲得性純紅細(xì)胞AA共同的臨床表現(xiàn)是有嚴(yán)重進(jìn)行性貧血，呈正常紅細(xì)胞性或輕度大紅細(xì)胞性貧血，伴網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著減少(＜1%,絕對(duì)值＜10x109/L),白細(xì)胞和血小板數(shù)正?；蚪咏?骨髓有核細(xì)胞并不減少，粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞系列增生正常，但幼紅細(xì)胞系列顯著減少，甚至完全缺乏，應(yīng)＜5%。個(gè)別病例可見幼紅細(xì)胞系列成熟停頓于早期階段,出現(xiàn)原紅細(xì)胞小簇且伴巨幼樣變，但缺乏較成熟的幼紅細(xì)胞。臨床有兩種類型：(-)急性自限型獲得性純紅細(xì)胞AA該病多數(shù)以急性造血功能暫時(shí)停頓為主要表現(xiàn)。起病急，常在輕度感染后突然發(fā)生進(jìn)行性全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，依據(jù)其血常規(guī)和骨髓象檢查結(jié)果不能與再生障礙性貧血鑒別，有時(shí)在骨髓中出現(xiàn)巨大原始紅細(xì)胞，經(jīng)2~6周后自然恢復(fù)，恢復(fù)期網(wǎng)織紅細(xì)胞上升,甚至出現(xiàn)反跳，骨髓象逐漸出現(xiàn)各期幼紅細(xì)胞，稱為急性造血停滯(acutearrestofhemopoiesis)，如在原有慢性溶血性貧血基礎(chǔ)上發(fā)生，原有溶血性黃疸亦可減輕，又稱為溶血性貧血的再生障礙危象(aplasticcrisis)o其病因多數(shù)為病毒感染，特別是人類微小病毒(parvovirus)B19感染,可選擇性感染和溶解紅系祖細(xì)胞,溶血性貧血因骨髓紅系增生，易為人類微小病毒B19所侵犯，尤其是患者有免疫缺陷時(shí)，可測(cè)定血清人類微小病毒B19的IgG、IgM抗體,兩者均陽性表示有近期感染，最好測(cè)定病毒的DNA序列。AA危象亦可發(fā)生在EB病毒、肝炎病毒和腮腺炎病毒感染基礎(chǔ)上。藥物也能引起急性造血停滯，如磺胺類藥物、氯霉素、苯妥英鈉、異煙腓、硫哩瞟吟等，通過免疫機(jī)制或直接抑制造血細(xì)胞DNA合成引起。急性純紅細(xì)胞AA尚可見于1~4歲兒童，且無感染因素，數(shù)周后自愈，稱兒童暫時(shí)性幼紅細(xì)胞減少癥(transienterythroblastopeniaofchildhood,TEC)O病毒感染引起應(yīng)選用大劑量靜脈用丙種球蛋白［400mg/(kg?d),每3~4周1次］。藥物引起應(yīng)及時(shí)停藥，停藥后大多數(shù)病例會(huì)完全恢復(fù)。(-)慢性獲得性純紅細(xì)胞AA主要見于成人，多數(shù)系自身免疫機(jī)制導(dǎo)致PRCA，可通過T淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞介導(dǎo)，少數(shù)可通過自身抗體介導(dǎo)的紅系抑制。可分原發(fā)性PRCA(原因不明，約占50%的病例)和繼發(fā)性PRCA。后者可與許多疾病相關(guān)，包括:①10%-15%的患者伴有胸腺瘤，僅5%的胸腺瘤患者有純紅細(xì)胞AA；這些胸腺瘤多數(shù)系良性,少數(shù)為惡性;女性多見[女:男為(3.0-4.5)：l]o因此慢性型PRCA均應(yīng)詳細(xì)檢查有無胸腺瘤，必須進(jìn)行CT掃描,胸腺瘤診斷一旦確立應(yīng)盡早切除,術(shù)后貧血的緩解率僅30%;如術(shù)后未獲緩解者，應(yīng)給予免疫抑制劑治療。②淋巴細(xì)胞增殖性疾病,PRCA見于6%的慢性淋巴細(xì)胞白血病,10%-15%的T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病,偶見于非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病。③結(jié)締組織病,PRCA可見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、混合結(jié)締組織病、成人Still病。④重組人紅細(xì)胞生成素誘發(fā)的純紅細(xì)胞AA(epo-PRCA):主要見于長(zhǎng)期應(yīng)用基因重組人紅細(xì)胞生成素(epoietin-alpha)皮下注射后發(fā)生PRCA,體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體。診斷epo-PRCA應(yīng)至少使用EPO三周以上，血清檢出EPO抗體，并有中和EPO的能力，疑epo-PRCA應(yīng)及時(shí)停藥。⑤骨髓增生異常綜合征,PRCA亦可是MDS首發(fā)表現(xiàn)，此系紅系生成異常的克隆性疾病,并非免疫機(jī)制引起。本病的治療應(yīng)及時(shí)選用免疫抑制劑。自身免疫因素引起的PRCA,包括慢性淋巴細(xì)胞白血病或自身免疫性疾病,發(fā)現(xiàn)有抑制紅系和中和EPO的抗體，可選用腎上腺皮質(zhì)激素治療。若為惡性腫瘤伴發(fā)者應(yīng)積極治療原發(fā)病。對(duì)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的慢性獲得性純紅細(xì)胞AA應(yīng)選用環(huán)抱素、抗淋巴細(xì)胞球蛋白或抗胸腺細(xì)胞球蛋白、環(huán)磷酰胺、西羅莫司等免疫抑制劑，雷公藤總昔也可選用，環(huán)抱素的療效高于再生障礙性貧血,應(yīng)作為首選。應(yīng)用免疫抑制劑治療可使66%以上的患者獲得緩解，但復(fù)發(fā)率可達(dá)80%。體內(nèi)抗體滴度高者也可選用血漿置換術(shù)。達(dá)那哩(烘徑雄烯異噁哩,danazol)或CD20單克隆抗體亦可試用。為改善癥狀可輸紅細(xì)胞，長(zhǎng)期反復(fù)輸血鐵過載者,宜及時(shí)選用去鐵胺。遺傳性骨髓衰竭綜合征遺傳性骨髓衰竭綜合征包括Fanconi貧血(Fanconianemia,FA)、先天性角化不良(dyskeratosisconigenita,DC)、Diamond-Blackfan貧血(Diamond-Blackfananemia,DBA)、Shwachman-Dia-mond綜合征(Shwachman-DiamondSyndrome,SDS)等,其共同特點(diǎn):①雖見于兒童期，但均可在成年期被診斷;②均有染色體或基因檢查的異常;③部分病例可合并先天性畸形;④均容易發(fā)生惡性腫瘤,包括MDS/AML；⑤治療方針不同于獲得性骨髓衰竭癥，采用免疫抑制劑治療無效，如用常規(guī)造血干細(xì)胞移植治療反而引起高病死率，特別是FA和DC。最常見為FA,多數(shù)系常染色體隱性遺傳性疾病,有家族性。貧血多發(fā)現(xiàn)于5-10歲，多數(shù)病例伴有先天性畸形，特別是骨骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視、聽力損失、腎畸形及心血管畸形等，皮膚色素沉著也很常見。本病血紅蛋白F(HbF)常增高。染色體異常發(fā)生率高，可見染色體斷裂、缺失、染色單體互換、核內(nèi)再復(fù)制、環(huán)形染色體畸變等。淋巴細(xì)胞培養(yǎng)加入DNA交聯(lián)劑可顯示大量染色體斷裂，借此確診患者中,37%無先天性畸形,31%無貧血，7%兩者皆無，故可診斷出不典型病例?；颊逥NA修復(fù)機(jī)制有缺陷，發(fā)現(xiàn)至少有16種不同的DNA修復(fù)基因(朋NC4、FANCB、FANCC等)與本病有關(guān),因此惡性腫瘤特別是白血病的發(fā)生率顯著增高。10%的患兒雙親有近親婚配史?？山柚つw成纖維細(xì)胞或外周血淋巴細(xì)胞作染色體斷裂試驗(yàn)診斷。DC呈常染色體隱性遺傳，發(fā)病者多為10歲以下兒童，其表現(xiàn)除全血細(xì)胞減少外,常具有指甲營養(yǎng)不良、皮膚色素沉著、口腔黏膜白斑三聯(lián)征。已分離鑒定10個(gè)基因與DC發(fā)病有關(guān),包括DKC1、TERC、TERT、TINF2等，這些基因編碼的蛋白和維持染色體端粒有關(guān),因此其端粒長(zhǎng)度變短，可借助淋巴細(xì)胞端粒長(zhǎng)度測(cè)定診斷。SDS呈常染色體隱性遺傳,80%病例有SBDS基因突變，臨床特征為胰腺外分泌功能不全和骨髓衰竭。上述三類遺傳性骨髓衰竭綜合征均呈再生障礙性貧血表現(xiàn)，而DBA呈現(xiàn)純紅細(xì)胞AA表現(xiàn)。DBA90%于1歲內(nèi)起病。10%~20%的患者有家族史,為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為隱性遺傳。累及至少10個(gè)基因(RPS17、RPS19、RPL5、RPL11等),這些基因編碼核糖體蛋白?；純荷L(zhǎng)發(fā)育遲緩