基因與疾病復(fù)習(xí)題

陳萬(wàn)群老師名詞解釋〔及英文〕

等位基因(allele):位于同一對(duì)染色體(同源染色體)上相同位點(diǎn)的一對(duì)基因。核型(karyotype):一個(gè)細(xì)胞內(nèi)全套染色體的形態(tài)特點(diǎn)及其數(shù)目。系譜(pedigree):對(duì)某遺傳病患者家族各成員的發(fā)病情況進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，再以特定的符號(hào)和格式繪制成反映家族各成員相互關(guān)系和發(fā)病情況的圖解.

有絲分裂(mitosis):是真核細(xì)胞分裂產(chǎn)生體細(xì)胞的過程。特點(diǎn)是有紡錘體染色體出現(xiàn)，子染色體被平均分配到子細(xì)胞，這種分裂方式普遍見于動(dòng)物和高等植物。細(xì)胞有絲分裂過程分為四期：前期、中期、后期和末期。減數(shù)分裂(meiosis):性細(xì)胞分裂時(shí)，染色體只復(fù)制一次，細(xì)胞連續(xù)分裂兩次，染色體數(shù)目減半的一種特殊分裂方式。減數(shù)分裂不僅是保證物種染色體數(shù)目穩(wěn)定的機(jī)制，同且也是物種適應(yīng)環(huán)境變化不斷進(jìn)化的機(jī)制。延長(zhǎng)突變(elongationmutation):因堿基置換或移碼突變，使原來的終止密碼子變成某個(gè)AA的密碼子，而使肽鏈合成延續(xù)下去，直到下一個(gè)終止密碼子出現(xiàn)，又稱為終止密碼突變。

純合子(homozygote):如果一對(duì)等位基因完全相同，如AA或aa,稱為純合子雜合子(heterozygote):如果彼此不同，如Aa，那么稱為雜合子Barr小體：由于女性兩條x染色體中的一條處于失活狀態(tài)而形成一種特殊的深染塊狀物，稱之為x染色質(zhì)，或x小體、性染色質(zhì)、Barr小體等。攜帶者(carrier):攜帶有致病基因但未發(fā)病的雜合子。填空題：1.掌握染色體命名方法及正常人類染色體核型表示方法染色體命名方法：對(duì)于染色體顯帶方法，按照ISCN(1995年)的命名體制，一般從染色體著絲粒開始沿染色體的臂向遠(yuǎn)端開始標(biāo)記區(qū)和帶。命名某個(gè)區(qū)帶順序：①染色體號(hào)；②臂的符號(hào)(p〔短〕或q〔長(zhǎng)〕)；③區(qū)號(hào)；④位于該區(qū)內(nèi)的帶號(hào)；⑤帶號(hào)后以小數(shù)點(diǎn)分隔出亞帶號(hào)。例如10p24.2表示：10號(hào)染色體短臂2區(qū)4帶2亞帶。應(yīng)該掌握書寫和閱讀這種格式的本領(lǐng)。染色體核型的表示方法是：先列出染色體總數(shù)，接著是逗號(hào)，然后是男性(XY)或女性(XX)的表示方式及染色體組成，之間用逗號(hào)分開。表2—2列舉了常見的幾種核型表示法2.系譜圖繪制中常用的符號(hào)臨床上判斷單基因病的遺傳方式常用系譜分析法。系譜(pedigree)或稱家圖是指對(duì)某遺傳病患者家族各成員的發(fā)病情況進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，再以特定的符號(hào)和格式繪制成反映家族各成員相互關(guān)系和發(fā)病情況的圖解。系譜圖繪制中常用的符號(hào)見圖3—1。3減數(shù)分裂中遺傳信息的兩次重組：減數(shù)第一次分裂前期聯(lián)會(huì)后非姐妹染色單體交叉互換，減一中后期中，父源和母源的染色體隨機(jī)組合問答題：1.基因突變對(duì)個(gè)體的影響〔后果〕有那些？〔1〕有利突變突變給個(gè)體的生育或生存帶來一定好處?！?〕中性突變突變對(duì)個(gè)體不產(chǎn)生可發(fā)覺的效應(yīng)?！?〕遺傳多態(tài)現(xiàn)象指的是突變對(duì)個(gè)體雖無(wú)危害,但是引起個(gè)體差異的重要原因。這種差異可表達(dá)在DNA、mRNA、蛋白質(zhì)、染色體等不同水平,分別稱為DNA多態(tài)性、轉(zhuǎn)錄本多態(tài)性、蛋白質(zhì)多態(tài)性和染色體多態(tài)性等?？梢源俗鳛榛蚨ㄎ?、個(gè)人身份鑒定、藥物反響性、疾病易感性、器官移植等的重要依據(jù).〔4〕導(dǎo)致遺傳病突變通常導(dǎo)致蛋白質(zhì)無(wú)功能,又稱零突變(nullmutation)。截至2002年4月止,已明確超過1200個(gè)基因的突變可導(dǎo)致疾病效應(yīng)〔5〕致死突變突變導(dǎo)致死胎、流產(chǎn)或死產(chǎn)

2.人體的細(xì)胞分裂的種類？其如何保證遺傳穩(wěn)定性及生物多樣性?種類：有絲分裂和減數(shù)分裂、有絲分裂：最終分裂成兩個(gè)子代細(xì)胞，各自含有與親代細(xì)胞完全一樣的染色體組成。細(xì)胞在一系列嚴(yán)風(fēng)格控機(jī)制的控制下完成一個(gè)細(xì)胞周期，同時(shí)保證遺傳信息傳遞的精確性。當(dāng)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的基因發(fā)生突變時(shí)，常常導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，即所謂的癌基因；當(dāng)控制細(xì)胞關(guān)卡的基因發(fā)生突變時(shí)，不能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，也可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。減數(shù)分裂：減數(shù)分裂過程中，來自父母雙方的染色體發(fā)生了兩次交換：一次是前期I中聯(lián)會(huì)后的交換；另一次是后期I中，父源和母源的染色體隨機(jī)組合后，移向兩極，使子代細(xì)胞含有重組后父母雙方的遺傳信息。這使得生殖細(xì)胞的遺傳信息并非拷貝單一親代，從而保證了生物多樣性.3.在人生長(zhǎng)時(shí)期中卵子發(fā)生與精子發(fā)生減數(shù)分裂的時(shí)間差異？試以已學(xué)知識(shí)解釋“高齡孕婦易生育遺傳病患兒〞這一說法。

精子的發(fā)生過程在青春期后連續(xù)進(jìn)行。卵子發(fā)生中,所有的初級(jí)卵母細(xì)胞形成于胎兒期的卵巢中,直到青春期前一直停留在減數(shù)分裂前期I。每個(gè)月經(jīng)周期排卵時(shí)才完成一個(gè)初級(jí)卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂I,受精后再完成減數(shù)分裂Ⅱ。由于停留在減數(shù)分裂前期I的初級(jí)卵母細(xì)胞可長(zhǎng)達(dá)45年之久(因個(gè)體生育期而異),因此卵子較精子更易發(fā)生基因突變,這是高齡孕婦易生育遺傳病患兒的重要原因?；蚺c疾病復(fù)習(xí)題張老師〔2023〕名詞解釋〔掌握每個(gè)名詞的英文名稱〕：核內(nèi)復(fù)制endoreduplication:核內(nèi)復(fù)制是指在一次細(xì)胞分裂過程中，染色體不是復(fù)制一次，而是復(fù)制兩次，而細(xì)胞只分裂了一次，核內(nèi)有絲分裂endomitosis:在細(xì)胞分裂時(shí)，染色體正常復(fù)制一次，但至分裂中期時(shí)，核膜未破裂、消失，也無(wú)紡錘體形成，亦無(wú)后期、末期及胞質(zhì)分裂，結(jié)果細(xì)胞內(nèi)含有四個(gè)染色體組，形成了四倍體。非整倍體aneuploid:細(xì)胞內(nèi)個(gè)別染色體數(shù)的增加或減少，形成非整倍體缺失deletion，del:是指生物的染色體上缺失了一段。會(huì)由熱、輻射線、病毒感染、化學(xué)因子、轉(zhuǎn)移子或重組脢發(fā)生錯(cuò)誤引起。插入insertion:當(dāng)一條染色體上同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)斷裂點(diǎn)后，兩斷裂點(diǎn)之間的片段插入到相同或不同染色體的另一個(gè)斷裂點(diǎn)上。倒位inversion:染色體內(nèi)部某區(qū)段上下顛倒后再重接的過程易位translocation，t：染色體片段位置的改變稱為易位環(huán)狀染色體ringchromosome，r：染色體假設(shè)斷裂發(fā)生于染色體的二個(gè)末端，那么斷裂下來的兩個(gè)斷片彼此可以粘合成無(wú)著絲粒碎片，而帶著絲粒的局部可通過兩斷端的粘合形成環(huán)狀染色體。等臂染色體isochromosome，i：是指染色體的兩臂在基因的種類、數(shù)量和排列方面為對(duì)稱的相同的染色體。脆性X綜合癥fragileXsyndrome：把Xq27處有脆性位點(diǎn)的X染色體稱為脆性X染色體〔fragileX，fraX〕由其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。多基因遺傳PolygenicInheritance：是由多個(gè)基因的累加效應(yīng)引起的遺傳性狀，一般與環(huán)境因素共同作用。所導(dǎo)致的疾病稱多基因遺傳病(簡(jiǎn)稱多基因病)或多因素遺傳病。等顯性co-dominant：指某種性狀或疾病的遺傳受兩對(duì)以上等位基因控制；每對(duì)等位基因彼此間沒有顯性與隱性的區(qū)分，是共顯性的；微效基因minorgene：在多基因性狀中，每一對(duì)控制基因的作用是微小的，故稱為微效基因累加效應(yīng)additiveeffect：假設(shè)干對(duì)基因作用積累之后，可以形成一個(gè)明顯的表型效應(yīng)，稱為累加效應(yīng)主基因majorgene：微效基因所發(fā)揮的作用并不是等同的，可能存在一些起主要作用的所謂主基因〔majorgene〕，也就是說各個(gè)基因的奉獻(xiàn)率是不相同的。單基因遺傳病monogenicinheritance：突變的基因通過改變多肽鏈的質(zhì)和量，使得蛋白質(zhì)發(fā)生缺陷，由此引起遺傳病。如果疾病的發(fā)生由一對(duì)等位基因控制，即為單基因遺傳病分子病moleculardisease:由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常，從而引起機(jī)體結(jié)構(gòu)功能障礙的一類疾病。問答題：一．染色體畸變數(shù)目異常與結(jié)構(gòu)異常的類型。數(shù)目異常：整倍體改變,非整倍體改變,嵌合體。結(jié)構(gòu)異常：缺失，插入，倒位，易位，重復(fù)，環(huán)狀染色體，雙著絲粒染色體八簡(jiǎn)述21三體綜合癥的核型及遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。核型：游離型：47，XX〔XY〕，+21?！驳湫偷?1-三體，占本病的92.5%，幾乎都是新發(fā)生的突變〕。易位型：46，XX〔XY〕，-14，+t〔14q21q〕?！布s占本病的5%，最常見的是D/G易位，14q/21q〕嵌合型：46，XX〔XY〕/47，XX〔XY〕，+21。(約占2.5%，這類患者病癥與異常細(xì)胞群比例有關(guān)，異常細(xì)胞群5%以下，病癥較輕或正常)遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制：1〕減數(shù)分裂不別離母95%〔輻射，甲狀腺疾病，傳染性肝炎〕2〕卵裂過程中不別離〔mitosis〕——嵌合體3〕雙親之一是平衡易位攜帶者，核型為：45，XX〔XY〕，-14，-21，+t〔14q；21q〕。4〕高齡孕婦危險(xiǎn)率增高，20歲，1/2000，30歲，1/300，40歲，1/100，45歲，1/50。二．簡(jiǎn)述分子病的分類1.血紅蛋白病(運(yùn)輸性蛋白病〕2.血漿蛋白病〔如凝血及抗凝血因子缺乏癥的血友病〕3.受體蛋白病〔如家族性高膽固醇血癥〕4.膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病〔如肝豆?fàn)詈俗冃?、胱氨酸尿癥〕5.膠原蛋白病〔如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等〕6.免疫蛋白缺陷病〔如先天性免疫缺陷病〕7.蛋白質(zhì)構(gòu)象病三簡(jiǎn)述血紅蛋白基因的發(fā)育演化過程〔1〕胚胎早期先合成ζ和ε→HbGowerⅠ同時(shí)或稍后合成α和γ→GowerⅡ、Portland⑵12周時(shí)ζ和ε逐漸消失，γ鏈迅速增加，β開始合成，HbF為主。⑶妊娠末期和出生不久，γ鏈迅速降低，β鏈迅速增加，HbA為主。從分子遺傳學(xué)角度說明鐮形紅細(xì)胞貧血、α地中海貧血和β地中海貧血發(fā)生的機(jī)制及特點(diǎn)。鐮形紅細(xì)胞貧血：β珠蛋白基因缺陷〔突變〕：第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG〔A→T〕，使其編碼的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸〔β6谷→纈〕。主要表現(xiàn)：異常HbS溶解度下降，使紅細(xì)胞鐮變；鐮變紅細(xì)胞引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成組織缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同時(shí)鐮狀細(xì)胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管時(shí)，不易變形通過，擠壓時(shí)易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。α地中海貧血：由于16P13上的a珠蛋白基因缺陷〔突變或缺失〕導(dǎo)致a珠蛋白鏈的合成局部或全部缺失。β地中海貧血：Β珠蛋白基因缺失或突變：β鏈完全不能合成〔β0地貧〕，局部β鏈合成〔β+地貧〕五．以下各病發(fā)病機(jī)制分別是什么？血友?。耗蜃英蛲蛔儭寡巡∏虻鞍住睞HG〕缺乏→凝血功能障礙家族性高膽固醇血癥：LDLR基因缺陷→LDL受體缺如或異常→血漿膽固醇增多→過量膽固醇沉積于細(xì)胞形成黃色瘤和粥樣斑塊，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。苯丙酮尿癥：苯丙氨酸羥化酶缺陷，導(dǎo)致苯丙氨酸不能合成絡(luò)氨酸，多巴減少，大腦中多巴胺神經(jīng)生理功能降低；苯丙氨酸積聚過多，苯丙酮酸增加，苯乳酸和苯乙酸增加；兩者都會(huì)影響大腦發(fā)育導(dǎo)致嚴(yán)重智力低下，引起驚厥、肌張力增高等眼皮膚白化?。孩裥陀捎诶野彼崦浮睺YR〕基因突變導(dǎo)致酪氨酸酶活性缺乏→不能合成黑色素→白化病癥。Ⅱ型酪氨酸酶陽(yáng)性；致病基因〔P基因〕定位于染色體15q11.2-q12；編碼838個(gè)氨基酸的P蛋白。P蛋白可能參與黑色素體的生物合成與轉(zhuǎn)運(yùn)，具體生物學(xué)功能還不完全清楚。Ⅰ型半乳糖血癥：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺陷。糖原貯積?、裥停浩咸烟?6-磷酸酶基因突變，不能合成該酶，葡萄糖減少，6-磷酸葡萄糖增多，合成糖原增多。六．多基因遺傳病遺傳因素的特點(diǎn)包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1000，發(fā)病有家族聚集傾向，發(fā)病率有種族(或民族)差異，近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如AR顯著，患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降七．二型糖尿病發(fā)病的遺傳學(xué)機(jī)制？〔一〕胰島素基因：目前發(fā)現(xiàn)胰島素基因突變型根本上都是由于點(diǎn)突變所致。〔二〕胰島素受體基因：當(dāng)胰島素受體發(fā)生遺傳性缺陷時(shí)，常發(fā)生嚴(yán)重的胰島素抵抗?！踩称咸烟羌っ富颍浩咸烟羌っ浮瞘lucokinase,GCK〕基因的改變以及該酶的活性下降〔四〕糖原合成酶基因：保持體內(nèi)血糖平衡的一條通路是周圍組織對(duì)葡萄糖的非氧化性攝取，即向糖原合成轉(zhuǎn)化，糖原合成酶〔glycogensynthase,GSY〕在此起重要作用。如果該通路的損害，可引起周圍組織對(duì)胰島素的抵抗〔五〕線粒體tRNA基因基因與疾病復(fù)習(xí)題〔劉譽(yù)教授局部〕一．遺傳性代謝病名詞解釋：遺傳性代謝病〔inheritedmetabolicdisease〕：由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而影響相關(guān)的物質(zhì)代謝而致病。獲得性代謝病〔acquiredmetabolicdisease〕是由于后天因素的作用而引起的物質(zhì)代謝混亂或障礙，可分為內(nèi)分泌代謝病、營(yíng)養(yǎng)性代謝病和其它獲得性代謝病，其中以內(nèi)分泌代謝病較為常見。大分子代謝病:又稱沉積癥，由于分子量大或溶解度小，這些分子主要在某些組織器官中蓄積而影響器官的正常功能或?qū)е虏∽?。如糖原病、粘多糖病等，其特點(diǎn)是在較大嬰兒或兒童期起病，病程多為慢性、進(jìn)行性。Garrod假說:物質(zhì)代謝中的一系列反響由不同的酶催化，假設(shè)某種酶異?；蛉狈?，將造成正常的代謝產(chǎn)物減少及上游的中間產(chǎn)物堆積，或代謝途徑轉(zhuǎn)向，甚至生成有害的旁路代謝產(chǎn)物而損害細(xì)胞的功能家族性高膽固醇血癥:家族性高膽固醇血癥是由于細(xì)胞膜上的LDL受體缺乏所致。由于LDL受體基因缺陷，具有正常功能的LDL受體數(shù)量很低甚至缺乏，受體介導(dǎo)的LDL進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制受損，LDL在血漿中堆積而導(dǎo)致血漿膽固醇代謝障礙。易感基因Susceptibilitygenes:是在適宜的環(huán)境刺激下能夠編碼遺傳性疾病或獲得疾病易感性的基因自毀容貌綜合征〔lesch-nyhansyndrome〕:是由于遺傳性次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏所引起。節(jié)儉基因型假說Thriftygenehypothesis:在假說中認(rèn)定節(jié)儉基因是使人類在一段進(jìn)食期間盡量?jī)?chǔ)藏能量，以備饑餓期間消耗，而在饑荒年代又能夠盡可能減少能量消耗的基因。加速器假說:加速器假說以體重增加為關(guān)鍵誘因，并提出加速器的三個(gè)根本元素：細(xì)胞組成性分泌、胰島素抵抗、自身免疫反響。這些因素通過直接或間接作用引起細(xì)胞凋亡。溶酶體貯積癥(1ysosomalstoragedisorders,LSDs):是由于溶酶體內(nèi)的酶(主要是酸性水解酶)、激活蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶體功能缺陷，代謝物不能被有效地消化，因而在組織中貯積所導(dǎo)致的代謝病。思考題：一、為什么同一種代謝病可有多種不同的表現(xiàn)特征？這些差異主要受那些因素影響？代謝病的致病因素可以是代謝通路中的某個(gè)功能蛋白或酶的缺陷，也可以是內(nèi)分泌腺或與物質(zhì)代謝密切相關(guān)的重要器官的功能障礙。為什么說多基因遺傳性代謝病不具孟德爾遺傳特點(diǎn)？如何理解多基因遺傳性代謝病的家族聚集性？多個(gè)基因突變，無(wú)明確的表型，發(fā)病率及程度變化大，受多種因素影響。家族聚集現(xiàn)象：①這類病有家族聚集現(xiàn)象，但患者同胞中的發(fā)病率遠(yuǎn)低于1/2～1/4，且患者的雙親和子代的發(fā)病率與同胞相同。因此，不符合常染色體顯、隱性遺傳。

②遺傳度在60%以上的多基因病中，病人的第一級(jí)親屬〔指有1/2的基因相同的親屬，如雙親與子女以及兄弟姐妹之間，即為一級(jí)親屬〕的發(fā)病率接近于群體發(fā)病率的平方根。例如唇裂，人群發(fā)病率為1.7/1000，其遺傳度76%，患者一級(jí)親屬發(fā)病率4%，近于0.0017的平方根。

③隨著親屬級(jí)別的降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率明顯下降。又如唇裂在一級(jí)親屬中發(fā)病率為4%，二級(jí)親屬〔叔、伯、舅、姨〕中約0.7%，三級(jí)親屬〔堂兄弟姐妹、姑、姨表兄弟姐妹等〕僅為0.3%。

④親屬發(fā)病率與家族中已有的患者人數(shù)和患者病變的程度有關(guān)，家族病例數(shù)越多，病變?cè)絿?yán)重，親屬發(fā)病率就越高。

⑤近親結(jié)婚所生子女的發(fā)病率比非近親結(jié)婚所生子女的發(fā)病率高50～100%。

⑥易受環(huán)境因素影響。三、遺傳性代謝病的分子機(jī)制有幾種類型？各有何特點(diǎn)？代謝物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷、代謝物質(zhì)反響通路缺陷和代謝調(diào)節(jié)缺陷。代謝物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷導(dǎo)致該物質(zhì)的代謝障礙，甚至在細(xì)胞內(nèi)大量貯積而引起貯積癥。包括：1.不能正常地轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出細(xì)胞；2.不能正常地轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出細(xì)胞器。代謝物質(zhì)反響通路缺陷：物質(zhì)代謝中的一系列反響由不同的酶催化，假設(shè)某種酶異?；蛉狈?，將造成正常的代謝產(chǎn)物減少及上游的中間產(chǎn)物堆積，或代謝途徑轉(zhuǎn)向，甚至生成有害的旁路代謝產(chǎn)物而損害細(xì)胞的功能物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)包括神經(jīng)、激素、代謝物以及代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。這些調(diào)節(jié)因素可以直接改變酶的活性，如代謝產(chǎn)物的反響調(diào)節(jié)和酶的化學(xué)修飾等，也可以通過影響基因的表達(dá)水平而改變細(xì)胞內(nèi)酶的含量，如一些激素的調(diào)節(jié)作用。四、糖尿病分幾型？請(qǐng)寫出各型的定義。1型糖尿?。赫继悄虿』颊?-10%，為胰島β細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏。2型糖尿病：占糖尿病患者90%以上，以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌缺乏，或胰島素分泌缺乏為主伴或不伴胰島素抵抗。特異性糖尿?。菏且恍┎∫虮葦M明確或繼發(fā)性糖尿病，如胰島β細(xì)胞功能基因異常。妊娠糖尿?。喝焉锲陂g發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖尿病。五．胰島素受體基因突變可造成那些后果？〔1〕胰島素受體的生物合成下降，導(dǎo)致受體數(shù)量減少；〔2〕受體與胰島素的親和力下降，導(dǎo)致受體與胰島素結(jié)合數(shù)目減少；〔3〕受體的胞內(nèi)局部酪氨酸激酶活性降低，導(dǎo)致下游信號(hào)傳遞減弱；〔4〕受體降解加速；〔5〕受體的再利用障礙。六、年輕起病成人型糖尿病〔MODY〕有何特征？具有常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)和2型糖尿病的臨床表現(xiàn)，發(fā)病年齡較早，一般在25歲以前，病癥出現(xiàn)緩慢，不肥胖，無(wú)酮癥，亦無(wú)細(xì)胞的自身免疫反響，患者通常不需注射胰島素。癌基因與抑癌基因癌基因定義和類型，病毒癌基因和細(xì)胞癌基因的異同性。癌基因是細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)的基因，具有潛在的誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的特性。癌基因可分為病毒癌基因〔v-onc〕和細(xì)胞癌基因〔c-onc〕，前者包括DNA腫瘤病毒的轉(zhuǎn)化基因和RNA腫瘤病毒的癌基因，而細(xì)胞癌基因又稱為原癌基因。病毒癌基因能使宿主細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，形成腫瘤，而正常的細(xì)胞癌基因無(wú)此能力。相似性：結(jié)構(gòu)同源性，與促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖有關(guān)。相異性：A〕在功能方面：病毒癌基因能使宿主細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，而細(xì)胞癌基因那么需要激活后才能導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而形成腫瘤，故細(xì)胞癌基因又稱為原癌基因；B〕在結(jié)構(gòu)方面：I、病毒癌基因通常喪失其兩端的某些序列；II、病毒癌基因沒有內(nèi)含子；III、病毒癌基因與同源的原癌基因的外顯子序列有差異，后者極為保守；IV、病毒癌基因常出現(xiàn)堿基取代或缺失等突變。抑癌基因的定義、抑癌基因的產(chǎn)物類型，癌基因與抑癌基因特性的比擬。抑癌基因：是存在于正常細(xì)胞內(nèi)的可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并具有抑癌作用的基因，也稱腫瘤抑制基因，tumorsuppressorgenes,或抗癌基因，antioncogenes〕。抑癌基因產(chǎn)物主要是：跨膜受體、細(xì)胞質(zhì)調(diào)節(jié)因子或結(jié)構(gòu)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞周期因子、DNA損傷修復(fù)因子等。原癌基因和抑癌基因在細(xì)胞周期控制中的不同作用。原癌基因在細(xì)胞周期控制中的作用A〕原癌基因?qū)龠M(jìn)化上保守的基因，其正常表達(dá)編碼的蛋白對(duì)正常哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化有重要作用。原癌基因可突變或重排，能被逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)而變?yōu)椴《景┗颍瑥亩鴱募?xì)胞基因組的c-onc變?yōu)槟孓D(zhuǎn)病毒基因組的v-onc。B〕不同的原癌基因通過不同的方式影響細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。如原癌基因PRAD1的產(chǎn)物是cyclinD1，通過磷酸化激活cdk，促進(jìn)細(xì)胞的增殖；原癌基因c-myc那么能誘導(dǎo)cyclinD1的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞的增殖；原癌基因v-erbB、v-erbB2、v-src可促進(jìn)Ras結(jié)合GTP而活化，再激活Raf、MAPKK、MAPK而促進(jìn)細(xì)胞從G1進(jìn)入S期。抑癌基因在細(xì)胞周期控制中的作用關(guān)于抑癌基因如何起作用所知甚少，總體上是對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)起著控制作用，是一類生長(zhǎng)控制基因或負(fù)調(diào)控基因，假設(shè)功能喪失那么失去負(fù)調(diào)控，細(xì)胞只能接受正調(diào)控信號(hào)，導(dǎo)致癌癥發(fā)生。A〕抑癌基因Rb：稱為“視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抑癌基因〞〔Rb〕，是第一個(gè)被別離到的抑癌基因，產(chǎn)物是P105-RB。B〕抑癌基因P53：位于17號(hào)染色體上，其產(chǎn)物是一個(gè)53KD蛋白質(zhì)，T1/2約為10分鐘。作用機(jī)制是：I、抑制cyclinA的表達(dá)〔約60%的腫瘤有P53的突變或缺失〕；II、阻礙DNA聚合酶與DNA復(fù)制起始復(fù)合物的結(jié)合而抑制DNA復(fù)制；III、激活一些抑制細(xì)胞分裂的基因而間接抑制細(xì)胞的增殖；抑癌基因Rb，P53，P16的抑癌作用機(jī)理。Rb〔P105-RB〕結(jié)合E2F蛋白而到達(dá)抑癌作用；P53同上；Rb基因：通過磷酸化和去磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，Rb蛋白的去磷酸化是其活性狀態(tài)，P16蛋白與cyclinD競(jìng)爭(zhēng)與Cdk4結(jié)合，從而抑制Cdk4的活性，減少Cdk4對(duì)Rb的磷酸化，有利于后者對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的抑制癌基因激活與腫瘤的發(fā)生關(guān)系，腫瘤發(fā)生的三階段學(xué)說，啟動(dòng)因子和促癌因子的比擬。一、原癌基因惡性激活的機(jī)制包括：原癌基因點(diǎn)突變、原癌基因獲得外源啟動(dòng)子、原癌基因甲基化降低、原癌基因拷貝數(shù)增加、基因易位或重排激活癌基因。1、原癌基因點(diǎn)突變：物理、化學(xué)、生物等因素可引起基因的點(diǎn)突變。如H-ras基因點(diǎn)突變導(dǎo)致P21的第12位GlyVal，造成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。2、原癌基因獲得外源啟動(dòng)子：如病毒的DNA序列整合到c-myc的5’端成為該基因的啟動(dòng)子，導(dǎo)致c-myc的表達(dá)異常增加而促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。3、原癌基因甲基化程度降低：DNA分子的甲基化能抑制基因的轉(zhuǎn)錄，原癌基因甲基化程度降低可增加原癌基因的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。如結(jié)腸腺癌和小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的c-ras甲基化程度明顯降低。4、原癌基因拷貝數(shù)增加：原癌基因拷貝數(shù)增加造成原癌基因蛋白的表達(dá)增加，同樣可引起腫瘤的發(fā)生。如c-myc在急性粒細(xì)胞白血病的HL60細(xì)胞中大量擴(kuò)增。5、基因易位或重排激活癌基因：如Burkitt淋巴瘤中有多種染色體易位情況發(fā)生，其中位于8號(hào)染色體的c-myc移位到14號(hào)染色體上〔8;14〕，與一個(gè)高活性啟動(dòng)子相連而被激活。腫瘤發(fā)生學(xué)說：認(rèn)為腫瘤的發(fā)生經(jīng)歷三個(gè)階段，即“啟動(dòng)〞、“促進(jìn)〞、“演進(jìn)〞階段。A〕啟動(dòng)階段〔initiatingstage〕：在啟動(dòng)因子的作用下，細(xì)胞發(fā)生癌前期改變，表現(xiàn)為細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變化，但細(xì)胞的表型正常。B〕促癌階段〔promotingstage〕：在啟動(dòng)因子和促癌因子共同作用下，細(xì)胞發(fā)生表型改變，變成癌細(xì)胞表型。C〕演進(jìn)階段〔progressingstage〕：惡變的細(xì)胞進(jìn)行自主的分裂繁殖，形成腫瘤病灶或灶連灶〔fociwithfoci〕，具有浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的能力。啟動(dòng)因子和促癌因子的比擬啟動(dòng)因子 促癌因子1、具致癌作用，屬致癌劑 無(wú)直接致癌作用，是 輔助致癌劑2、無(wú)明顯劑量閾值 有一定的劑量閾值3、須用于促癌劑之前 須用于致癌劑之后4、作用不可逆，可積累 作用可逆，無(wú)積累5、有時(shí)應(yīng)用一次即可 一般需屢次應(yīng)用6、多引起細(xì)胞DNA突變 不引起細(xì)胞DNA突變7、與DNA等大分子共價(jià)結(jié)合 多為非共價(jià)結(jié)合腫瘤發(fā)生中的多基因協(xié)同假說。1、多基因協(xié)同假說：認(rèn)為細(xì)胞的癌變是多步驟、多重打擊的復(fù)雜過程，其中至少有兩個(gè)以上與癌相關(guān)基因的異常變化才能導(dǎo)致癌變。2、核內(nèi)癌基因產(chǎn)物最易與胞漿癌基因產(chǎn)物發(fā)生協(xié)同作用。如核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白Myc與胞漿膜結(jié)合蛋白R(shí)as發(fā)生協(xié)同作用而導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。3、抑癌基因與癌基因的同時(shí)變異。如癌基因的激活和抑癌基因的失活同時(shí)存在，導(dǎo)致細(xì)胞的癌變。宇老師名詞解釋：〔有英文的須掌握英文單詞〕1.脆性X染色體：脆性X染色體是指在Xq27～Xq28帶之間的染色體呈細(xì)絲樣，導(dǎo)致其相連的末端呈隨體樣結(jié)構(gòu)，此部位易發(fā)生斷裂――脆性部位〔fragilesite〕2.半合子hemizygote：對(duì)于x連鎖基因而言，因男性只有一條x染色體交叉遺傳(crisscrossinheritance)：父親x染色體上的基因只能傳給女兒，男性x連鎖致病基因只能從母親獲得。X染色體失活：女性兩條X染色體在胚胎發(fā)育早期，隨機(jī)失活了其中的一條。5.遺傳異質(zhì)性：有些疾病臨床病癥相似或相同，但由不同的基因突變所引起?；蚨嘈裕阂粋€(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀的現(xiàn)象。思考題：**1.以下疾病多見于的遺傳學(xué)病因是什么？〔注意其特點(diǎn)〕G6PD缺乏：X連鎖不完全顯性遺傳病，基因定位Xq28〔1980年〕男性半合子發(fā)病，女性雜合子具有不同表現(xiàn)度，其細(xì)胞內(nèi)帶有一對(duì)G6PD等位基因，〔野生型+突變型〕，由于X染色體隨機(jī)失活使得此女性局部細(xì)胞群帶有活性的野生型等位基因，另一局部細(xì)胞群帶有活性的突變型等位基因，成為鑲嵌體。兩群細(xì)胞的比例決定是否發(fā)病。但其帶有的致病基因?qū)鹘o后代?？山忉屌R床表型正常的父母，生育了缺陷子女的原因。血友?。?1)甲型血友?。河纸姓嫘匝巡?、凝血Ⅷ因子缺乏癥，其致病基因定位于Xq28。編碼基因突變導(dǎo)致該凝血因子功能缺陷所致的一種凝血功能障礙性遺傳病。主要臨床特點(diǎn)：①凝血時(shí)間延長(zhǎng)；②兒童常常因摔跤后關(guān)節(jié)腔瘀血腫脹首診，或針刺出血難止就診；③也可伴發(fā)胃腸道、腎、肺等內(nèi)臟出血。血友病B又叫Ⅸ因子缺乏癥和Christmas病，其致病基因定位于Xq27.1～Xq27.2。病癥和治療與血友病A根本相似。為凝血因子Ⅸ編碼基因突變，導(dǎo)致該凝血因子功能缺陷所致的一種凝血功能障礙性遺傳病，呈X連鎖隱性遺傳，男性活嬰的發(fā)病率約為l／30000。甲、乙型為X連鎖隱性遺傳，丙型常染隱性遺傳huntington舞蹈征：常染色體顯性遺傳神經(jīng)退行性疾病〔成年期發(fā)作〕，由于編碼〔huntington，Htt〕蛋白的基因的編碼區(qū)CAG〔Gln〕三聯(lián)重復(fù)序列的動(dòng)態(tài)突變，出現(xiàn)多聚Gln〔氨基端17位開始〕。主要臨床特點(diǎn)：①不經(jīng)控制地出現(xiàn)面部運(yùn)動(dòng)、手舞足蹈，呈間歇性發(fā)作；