類風濕關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范2023版

類風濕關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范2023版類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)是一種常見的以關(guān)節(jié)慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。RA主要侵犯外周關(guān)節(jié)，肺、心、神經(jīng)系統(tǒng)、血液、眼等其他器官或組織亦可受累。主要病理變化為滑膜細胞增生，炎癥細胞浸潤，血管翳形成并侵蝕軟骨及骨組織，滑膜持續(xù)炎癥導致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞、畸形和功能喪失?！玖餍胁W】RA幾乎見于全世界所有的地區(qū)和各個種族，各地成人年發(fā)病率為(2-4)/10000，患病人數(shù)約占世界總?cè)丝诘?.0%o在某些人群中如北美印第安人可高達5.0%，在我國為0.32%~0.36%。RA可以發(fā)生在任何年齡，但更多見于30歲以后，女性高發(fā)年齡為45-54歲，男性隨年齡增加而上升。女性易患本病，女性與男性罹患本病的比例為3：1?！静∫颉縍A的病因尚未完全闡明。遺傳、激素、環(huán)境等因素參與RA發(fā)病。(一)遺傳因素RA—級親屬年發(fā)病率為10%，患病OR為4.40同卵雙生子共患病率為21%~32%，高于異卵雙生子(9%)，提示遺傳因素在RA發(fā)病中的作用。與RA易感性相關(guān)的DR4亞型有DRB1*0401，DRB1*04045DRB1'0405、DRB廣0408和DRBr0410o不同種族HLA-DRB1亞型存在差異。我國學者報道，漢族人RA患者HU-DR4陽性率為43%-54%，HLA-DR4陽性者患RA的相對危險性是陰性者的5~7倍。目前認為與RA相關(guān)的DR4亞型p鏈第三高變區(qū)70-74位點氨基酸序列具有高度的保守型，稱之為“易感基因”或“共同表位”，參與致病抗原肽的提呈，且DR4陽性者關(guān)節(jié)破壞發(fā)生早，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)多，預(yù)后較差。DQ等位基因某些亞型增加了RA危險，且獨立于QR；另一方面，與QR連鎖增強RA易感性。國內(nèi)研究提示RA的易感性DR4/DQA1?0301、DR4/DQB1-0401基因型是漢族人易感基因。(-)感染因素支原體、EB病毒、細小病毒B19、風疹病毒、結(jié)核分枝桿菌、逆轉(zhuǎn)錄病毒等病原體都被認為可能是RA的病因，但是迄今未能在滑膜組織或關(guān)節(jié)積液中發(fā)現(xiàn)微生物。近期流行病學調(diào)查提示牙周炎與RA相關(guān)，牙齦嚇咻單胞菌是牙周炎的常見致病菌，具有精氨酸脫亞胺酶活性，后者可以催化蛋白質(zhì)分子中精氨酸殘基脫亞氨基產(chǎn)生含瓜氨酸的蛋白質(zhì)，而瓜氨酸化烯醇酶肽-1又是RA的抗原表位，因此，推測牙齦嚇咻單胞菌感染觸發(fā)RA發(fā)病。性激素女性易患RA，絕經(jīng)期前婦女的發(fā)病率顯著高于同齡期的男性；75%患者妊娠期間病情緩解；上述現(xiàn)象提示性激素在RA發(fā)病中的可能作用。吸煙吸煙引發(fā)肺部慢性炎癥，誘導抗瓜氨酸肽自身抗體的產(chǎn)生，與RA疾病進展有關(guān)?！景l(fā)病機制】RA是在易感基因基礎(chǔ)上，由環(huán)境因素如感染、吸煙等啟動了T細胞活化和自身免疫反應(yīng)，致炎性細胞因子、自身抗體、氧自由基大量增多，導致了全身系統(tǒng)性炎癥和關(guān)節(jié)組織的炎癥損傷、滑膜增生、骨和軟骨結(jié)構(gòu)破壞。RA外來的抗原可能是某些病毒和細菌等微生物的致病性抗原蛋白或多肽，與HIA-DRBr0401及*0404有共同的氨基酸序列，通過分子模擬機制誘發(fā)了自身免疫反應(yīng)。機體潛在的自身抗原包括HLA-DR4(QKRAA)、熱激蛋白、免疫球蛋白(IgG)、D型膠原、gp39軟骨抗原、蛋白多糖等，致病抗原被滑膜組織中的巨噬細胞樣滑膜細胞、樹突樣細胞、巨噬細胞等吞噬、加工和處理，激活T細胞，并在局部釋放大量的白細胞介素-l(interleukin-l，IL-l)，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)、丫干擾素(IFN-"y)、IL-6等細胞因子，誘發(fā)了關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外一系列炎癥和損傷。入侵抗原同時被前B淋巴細胞吞噬并提呈給T細胞，在Th2細胞因子IL-4.IL-5等的促發(fā)下前B細胞增殖分化，產(chǎn)生針對IgGFc段的自身抗體類風濕因子(rheumaticfactor，RF)o在關(guān)節(jié)腔內(nèi)形成的免疫復(fù)合體沉積于關(guān)節(jié)軟骨表面，通過經(jīng)典途徑激活補體，從而刺激促炎性細胞因子的產(chǎn)生和免疫損傷。在炎性微環(huán)境下，巨噬細胞樣滑膜細胞分泌炎性細胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶，促進免疫炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)的破壞?！静±怼縍A的基本病變有3種。①關(guān)節(jié)滑膜炎：彌漫性或灶性淋巴細胞和漿細胞浸潤，并伴有淋巴濾泡的形成；②類風濕血管炎：血管內(nèi)皮細胞增生腫脹，血管壁纖維素樣變性或壞死，血管周圍淋巴細胞及漿細胞浸潤；③類風濕結(jié)節(jié)：結(jié)節(jié)中央為大片纖維素樣壞死灶，壞死灶周圍呈柵欄狀或放射狀排列的成纖維細胞(又稱纖維母細胞)，最外層為增生的毛細血管和聚集的單核細胞、漿細胞及淋巴細胞，纖維組織包繞外周。(-)關(guān)節(jié)滑膜炎早期滑膜充血、水腫，組織變得疏松?；け桓布毎植靠擅撀?，表面滑膜組織可見壞死灶及纖維素滲岀。毛細血管增生且通透性增高，故有較多漿液滲出到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。急性期可見中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞滲出。反復(fù)發(fā)作者轉(zhuǎn)為慢性滑膜炎，此時滑膜細胞增生活躍，分為巨噬細胞樣滑膜細胞和成纖維細胞樣滑膜細胞，細胞層可增厚達8-10層。新生血管和纖維組織增生和機化，致滑膜不規(guī)則增厚，表面形成許多小絨毛突入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，尤以滑膜和軟骨連接處為明顯。大量增生的纖維組織、新生血管和炎癥細胞形成血管翳，侵蝕軟骨及骨質(zhì)，使之糜爛，潰瘍形成。增生的滑膜細胞、巨噬細胞及中性粒細胞等炎癥細胞釋放的蛋白多糖酶和膠原酶進一步降解軟骨基質(zhì)中的蛋白多糖和膠原。軟骨下骨板破壞及骨質(zhì)疏松多在病變反復(fù)發(fā)作1~2年后明顯可見，嚴重者可致病理性骨折?；ぱ仔岳w維素性滲出、吸收和機化，造成關(guān)節(jié)面纖維素性強直，進一步加重骨質(zhì)增生和鈣鹽沉著，關(guān)節(jié)呈骨性強直。關(guān)節(jié)囊纖維化，韌帶、肌腱松弛，肌肉萎縮及其他的機械作用，可導致攣縮、半脫位等關(guān)節(jié)畸形。(-)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)呼吸系統(tǒng)胸膜炎和肺間質(zhì)病變最為常見，其中胸膜炎約占38%，肺間質(zhì)病變占4%~68%。①類風濕結(jié)節(jié)：常見于胸膜下、肺實質(zhì)、葉間隔等部位。多見于關(guān)節(jié)病變較嚴重、RF滴度較高的患者。從事礦工業(yè)或吸入過多粉塵的RA患者肺內(nèi)的類風濕結(jié)節(jié)稱為類風濕塵肺，也稱為Caplan綜合征。結(jié)節(jié)中心區(qū)易有空洞形成。②肺間質(zhì)病變：早期改變是以血管、細支氣管周圍和間質(zhì)纖維素性滲出及淋巴細胞浸潤為特征性的間質(zhì)性肺炎或非特異性的肺泡炎或細支氣管炎。病變進一步發(fā)展可形成蜂窩肺，多見于吸煙患者。③胸膜炎：胸膜上可見類風濕肉芽腫。心血管系統(tǒng)心臟損害發(fā)生率為35%，其中心包炎占30%-40%，心肌炎占10%-20%，瓣膜病變占3%-20%，冠狀動脈病變占15%?臨床有明顯癥狀的心包炎僅占1%，心包液為滲出液，少數(shù)患者發(fā)生心臟壓塞和心包縮窄。瓣膜病變表現(xiàn)為非特異的心瓣膜炎，在瓣膜環(huán)和基底部可有細小的類風濕肉芽腫侵犯，一般不影響瓣膜的功能。其中最受影響的部位是主動脈瓣，其次是二尖瓣。心肌病變多數(shù)呈局灶性，結(jié)節(jié)性肉芽腫、血管炎病變參與心肌損害。神經(jīng)系統(tǒng)類風濕血管炎、滑膜腫脹增厚和肉芽腫病變是引發(fā)腦、脊髓、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)等損害的主要病理基礎(chǔ)。其中以周圍神經(jīng)病變和頸椎半脫位引起的壓迴性脊髓病多見?！九R床表現(xiàn)】60%-70%的RA患者緩慢起病，在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)逐漸出現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)等四肢小關(guān)節(jié)腫痛、僵硬，發(fā)病時常伴乏力、食欲減退、體重減輕等全身不適，有些患者可伴有低熱。除關(guān)節(jié)表現(xiàn)外，還可見肺、心、神經(jīng)系統(tǒng)、血液、眼等內(nèi)臟受累表現(xiàn)。(-)關(guān)節(jié)表現(xiàn)典型患者表現(xiàn)為對稱性、多關(guān)節(jié)和外周關(guān)節(jié)炎癥。大小關(guān)節(jié)均可受到侵犯，但以近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)及跖趾關(guān)節(jié)最常見，其次為肘、肩、踝、膝、頸、穎頜及髓關(guān)節(jié)。病初可為單一關(guān)節(jié)或呈游走性多關(guān)節(jié)腫痛。受累關(guān)節(jié)因炎癥所致充血水腫和滲液，呈梭形腫脹(圖22-4-0-1A)。當活動減少時，水腫液蓄積在炎癥部位，故晨起或休息后關(guān)節(jié)僵硬和疼痛更為明顯，稱此現(xiàn)象為晨僵(morningstiffness)o晨僵是RA突出的臨床表現(xiàn)，往往持續(xù)時間較長，超過1小時，活動后可減輕，晨僵時間長短是反映關(guān)節(jié)滑膜炎癥嚴重程度的一個指標。常見關(guān)節(jié)畸形有尺側(cè)腕伸肌萎縮，致手腕向橈側(cè)旋轉(zhuǎn)、偏移，手指向尺側(cè)代償性移位，形成指掌尺側(cè)偏移；近端指間關(guān)節(jié)嚴重屈曲，遠端指間關(guān)節(jié)過伸呈“紐扣花”樣畸形；近端指間關(guān)節(jié)過伸，遠端指關(guān)節(jié)屈曲畸形，形成“鵝頸”樣畸形(圖22-4-0-1B)；掌指關(guān)節(jié)脫位；肘、膝、踝關(guān)節(jié)強直畸形等。AB圖22-4-0-1類風濕關(guān)節(jié)炎A.近端指間關(guān)節(jié)梭形腫脹；B.“鵝頸”樣畸形。(-)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)當病情嚴重或關(guān)節(jié)癥狀突岀時易見。受累的臟器可以是某一器官，也可同時伴有多個內(nèi)臟受累，受累程度也不同，故其臨床表現(xiàn)不甚一致。皮下結(jié)節(jié)15%~25%患者伴有類風濕結(jié)節(jié)。大多見于病程的晚期，RF持續(xù)陽性，有嚴重的全身癥狀者。結(jié)節(jié)易發(fā)生在關(guān)節(jié)隆突部及經(jīng)常受壓部位，如肘關(guān)節(jié)鷹嘴突附近、足跟腱鞘、手掌屈肌腱鞘、膝關(guān)節(jié)周圍等。結(jié)節(jié)直徑0.2~3cm，呈圓形或卵圓形，觸之有堅韌感，按之無壓痛。結(jié)節(jié)還常見于心包、胸膜、心、肺、腦等內(nèi)臟。類風濕結(jié)節(jié)與病情發(fā)展和關(guān)節(jié)表現(xiàn)可以不一致。肺部表現(xiàn)包括間質(zhì)性肺炎、肺間質(zhì)纖維化、胸膜炎或類風濕塵肺等。胸膜炎常見于疾病活動期，廣泛的胸膜病變可引起小至中等量胸腔積液，常為滲出液，RF常陽性，補體水平降低，白細胞、蛋白、膽固醇和乳酸脫氫酶均可增高，但糖含量明顯低下，應(yīng)用激素治療可使疾病好轉(zhuǎn)。并發(fā)間質(zhì)性肺炎時，可表現(xiàn)為干咳、乏力、呼吸困難，嚴重者可出現(xiàn)彌漫性肺間質(zhì)纖維化，致低氧血癥和呼吸衰竭。類風濕塵肺發(fā)生于從事礦工職業(yè)患者。心臟表現(xiàn)RA可伴心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎和心瓣膜炎。臨床上有明顯表現(xiàn)的心包炎很少，大多發(fā)生在RA病情活動時。心包積液量往往較少，滲出液特點與類風濕胸膜炎相同。3%~5%患者的心瓣膜上可見類風濕結(jié)節(jié)，超聲心動圖可以發(fā)現(xiàn)臨床上無癥狀和體征的患者，結(jié)節(jié)造成瓣膜功能不全。冠狀動脈病變常是長期病情未控制或長期糖皮質(zhì)激素治療所致，由冠狀動脈血管炎并發(fā)的心絞痛或急性心肌梗死罕見。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)多樣。周圍神經(jīng)纖維病變可致感覺異?；驕p退，肌肉無力和萎縮，腕、足下垂，腕管綜合征。脊髓病變主要是類風濕結(jié)節(jié)、椎體半脫位等導致的脊髓和脊神經(jīng)根受壓或血管炎表現(xiàn)。寰樞椎半脫位病變最常見，約占36%，可見頸背部疼痛、四肢無力、癱瘓甚至突然死亡。椎基底動脈受壓可引起眩暈、一過性腦缺血、四肢無力等不適。其他眼部損害常表現(xiàn)為干燥性角膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎等；消化系統(tǒng)出現(xiàn)食管炎、胃炎、消化道潰瘍等，多與治療藥物有關(guān)。16%~65%患者可出現(xiàn)輕至中等度貧血，與疾病持續(xù)活動所致慢性消耗、體內(nèi)蛋白和鐵的代謝障礙、治療藥物致食欲缺乏、消化道失血、炎癥介質(zhì)抑制紅系生成等有關(guān)?！緦嶒炇覚z查】(-)血常規(guī)病情較重或病程長者，紅細胞和血紅蛋白有輕至中度降低，貧血大多屬正細胞正色素性，約25%為缺鐵性貧血。Felty綜合征患者可見全血細胞減少。(-)血沉和C反應(yīng)蛋白可作為判斷疾病活動程度和病情緩解的指標。自身抗體RF是抗人或動物IgG分子Fc片段上抗原決定簇的特異性抗體。RF可分為IgM型、IgG型、IgA型和IgE型。70%-80%的RA患者可檢測到RF陽性，在血清中檢測到的RF主要是IgM型RF。除RA外，RF陽性還見于干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、多發(fā)性肌炎、Graves病、病毒性肝炎、結(jié)核、麻風、亞急性感染性心內(nèi)膜炎等疾??；此外，1%~5%的正常人也可陽性，但正常人及非RA患者較RA患者的RF滴度低，且很少有IgG-RF。瓜氨酸相關(guān)蛋白抗體包括抗核周因子抗體(antiperi-nuclearfactor，APF)、抗角蛋白抗體(antikeratinantibody，AKA)、抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(antifilaggrinantibody)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclicpeptidecontainingcitrulline，抗CCP)等抗體。APF、AKA、聚絲蛋白(filaggrin)等共同的靶抗原作用位點主要為環(huán)瓜氨酸肽，故又稱之為瓜氨酸相關(guān)蛋白抗體?？笴CP抗體是以合成的環(huán)化瓜氨酸多肽為抗原的自身抗體，薈萃分析顯示抗CCP抗體診斷RA敏感度77.3%，特異度93.85%，與RF相比，提高了RA診斷的特異度，顯著升高的抗CCP抗體預(yù)示疾病預(yù)后不良?？雇蛔冃凸习彼岵ㄐ蔚鞍卓贵w（anti-mutatedcitrullinatedvimentinantibody，MCV）的抗原為波形蛋白經(jīng)由肽酰基精氨酸脫亞胺酶催化形成瓜氨酸化，該蛋白結(jié)構(gòu)變化增加了瓜氨酸潛在的蛋白決定簇，與抗CCP抗體相比較，特異度和敏感度均提高。（四） 滑膜液檢查主要是大關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔積液的檢查，在需要與感染性關(guān)節(jié)炎鑒別診斷、單一關(guān)節(jié)病變診斷不清時采用。RA滑膜液的常規(guī)和生化檢查表現(xiàn)為炎性，但非化膿性特征、病原學檢查為陰性。（五） 關(guān)節(jié)X線攝片臨床X線檢查常選擇雙手（包括腕）或雙手加雙足或受累關(guān)節(jié)進行檢查。美國風濕病學會X線分期：I期：軟組織腫脹，可見骨質(zhì)疏松，但尚無骨質(zhì)破壞。n期：關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松，偶有關(guān)節(jié)軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕改變。m期：明顯的關(guān)節(jié)軟骨下囊性破壞，關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)半脫位等。IV期：除u、血期改變外，還有纖維性或骨性強直。（六） CT和磁共振成像（MRI）對X線片顯示不清的病變可選用CT或MRI。CT有助于發(fā)現(xiàn)X線片不易顯示的早期骨關(guān)節(jié)侵蝕、關(guān)節(jié)脫位，如齒狀突骨侵蝕、脊柱受壓、股骨頭脫位等改變。MRI能清晰地顯示關(guān)節(jié)內(nèi)透明軟骨、肌腱、韌帶、滑膜、骨髓等結(jié)構(gòu)，能早期發(fā)現(xiàn)滑膜炎、骨髓水腫、骨侵蝕、血管翳、肌腱炎和斷裂、關(guān)節(jié)腔積液、關(guān)節(jié)軟骨破壞等改變，具有較常規(guī)X線早期發(fā)現(xiàn)病變的優(yōu)勢。上述改變不是RA特有的，但如果MRI在多個手關(guān)節(jié)發(fā)現(xiàn)明顯炎性改變，結(jié)合新的RA分類標準，有助于早期診斷。（七） 超聲檢查關(guān)節(jié)超聲可以清晰顯示關(guān)節(jié)軟組織與骨質(zhì)解剖結(jié)構(gòu)并能夠顯示腫脹、積液、侵蝕、血流等，故可用于RA的診斷、疾病活動度評價。根據(jù)2010年ACR/EULAR提出的RA分類標準，超聲發(fā)現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎癥表現(xiàn)可用于診斷和病情隨訪?！驹\斷與鑒別診斷】（一）分類標準1987年美國風濕病學會提岀RA的修訂標準，要求7項中符合4項則可診斷RA。在國外該標準的敏感度為91%-94%，特異度為89%。我國的臨床試驗證實敏感度為91%，特異度為88%。美國風濕病學會修訂的RA分類標準（1987年）：①晨僵至少1小時（M6周）；②3個或3個以上關(guān)節(jié)腫（26周）；③腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫（M6周）；④對稱性關(guān)節(jié)腫（26周）；⑤皮下結(jié)節(jié)；⑥手X線片改變（至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄）；⑦類風濕因子陽性（滴度＞1：32）。符合以上4項者可診斷。2010年ACR和EULAR制定了新的RA分類標準（表22-4-0-1）o得分6分以上可診斷RA。表22-4-0-12010年ACR/EULAR制定的RA分類標準關(guān)節(jié)受累情況得分（0~5分）受累關(guān)節(jié)數(shù)受累關(guān)節(jié)1個中大關(guān)節(jié)02?10個中大關(guān)節(jié)11~3個小關(guān)節(jié)24-104-小關(guān)節(jié)3>10個至少1個為小關(guān)節(jié)5血清學得分（0~3分）RF或抗CCP抗體均陰性 0RF或抗CCP抗體至少1項低滴度陽性 2RF或抗CCP抗體至少1項高滴度（超 3過正常值3倍以上）陽性滑膜炎持續(xù)時間得分（0~1分）<6周0三6周1急性時相反應(yīng)物得分（0"分）C反應(yīng)蛋白或血沉均正常0C反應(yīng)蛋白或血沉增高1（一）判斷病期以X線分期為準。（三） RA功能分級標準I級：勝任日常生活中各項活動（包括生活自理，職業(yè)和非職業(yè)活動）?！跫墸荷钭岳砗凸ぷ?，非職業(yè)活動受限。皿級：生活自理和工作，職業(yè)和非職業(yè)活動受限。IV級：生活不能自理，且喪失工作能力。注：生活自理活動包括穿衣、進食、沐浴、整理和上廁所。非職業(yè)指娛樂和/或休閑，職業(yè)指工作、上學、持家。臨床經(jīng)常采用健康評估問卷（healthassessmentquestion-aire.HAQ）、患者自我評價等來評估。（四） 預(yù)后不良評估超過20個及以上關(guān)節(jié)受累、高滴度RF或/和抗CCP抗體陽性、X線早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)侵蝕、HAQ評分差等提示為預(yù)后不良患者?！捐b別診斷】RA在臨床上需要與其他疾病相鑒別。（一）其他彌漫性結(jié)締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）、混合性結(jié)締組織病（MCTD）等其他結(jié)締組織病可以以對稱性、多關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀，且RF可能陽性，少部分患者出現(xiàn)神經(jīng)性關(guān)節(jié)病，又稱Charcot關(guān)節(jié)病，需要與RA相鑒別。SLE多發(fā)生于育齡期婦女，一般無軟骨和骨質(zhì)破壞，全身癥狀明顯，常有額部紅斑及內(nèi)臟損害，多數(shù)有腎臟損害和蛋白尿，血清ANA、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體陽性。SSc好發(fā)于20~50歲女性，手指腫脹呈臘腸樣改變，伴有雷諾現(xiàn)象，可有張口困難、面具臉等特殊表現(xiàn)。具體可見本篇第三章“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”、第八章“硬皮病”及第十二章“混合性結(jié)締組織病”。(-)血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(SpA)多見于年輕男性，HLA-B27陽性率高，以累及脊柱、紙骼關(guān)節(jié)為主，肌腱端炎為其病理特征。RF往往陰性。SpA包括強直性脊柱炎(AS)、賴特綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、腸病性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等，可參見本篇第六章“脊柱關(guān)節(jié)炎”。骨性關(guān)節(jié)炎為關(guān)節(jié)退行性變。多發(fā)生于中年以后，隨年齡增加患病率增加。主要累及遠端指間關(guān)節(jié)和髓、膝等負重關(guān)節(jié)。活動時疼痛加重，常伴有“咔嚓”聲。RF—般陰性。X線檢查可見到關(guān)節(jié)邊緣的骨贅。風濕熱由A族乙型溶血性鏈球菌引起。多見于6~16歲，發(fā)病前1~2周發(fā)熱、咽痛，此后出現(xiàn)膝、肘、肩、髓等大關(guān)節(jié)游走性腫痛，血清抗鏈球菌溶血素“0”及抗鏈球菌激酶陽性。一般無關(guān)節(jié)畸形，部分患者有心臟炎和心瓣膜病變，可伴有環(huán)形紅斑、皮下結(jié)節(jié)和舞蹈癥。痛風性關(guān)節(jié)炎單關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)炎的RA須與痛風性關(guān)節(jié)炎鑒別。痛風多為男性患者，呈急驟起病，好發(fā)部位為第一跖趾關(guān)節(jié)，炎癥局部紅、腫、熱、痛明顯，常伴有血尿酸升高。慢性患者在受累關(guān)節(jié)附近或皮下組織如耳輪、尺骨鷹嘴、跖趾等部位有痛風石，如用偏振光顯微鏡檢查痛風石內(nèi)容物可發(fā)現(xiàn)單鈉尿酸鹽針形結(jié)晶。成人斯蒂爾病(adultonsetStill'sdisease，AOSD)與成人RA臨床表現(xiàn)相比，除有關(guān)節(jié)癥狀外，發(fā)熱，反復(fù)發(fā)作一過性皮疹，肝、脾、淋巴結(jié)腫大等全身癥狀明顯，白細胞一般高于10.Ox109/L沖性粒細胞增多伴核左移，但各種病原學檢查陰性，抗感染治療無效。ANA、RF常為陰性，糖皮質(zhì)激素治療往往有效?！局委煛繌娬{(diào)早期診斷、早期治療、嚴密監(jiān)測和達標治療。治療的目的是緩解癥狀，延緩病情進展，減少殘疾發(fā)生，盡可能維護關(guān)節(jié)功能，以改善患者的生活質(zhì)量。"達標治療”是指實現(xiàn)疾病的臨床緩解或低疾病活動度。通過早期治療、密切隨訪，并以臨床疾病活動度為依據(jù)及時調(diào)整治療方案，以低疾病活動度或疾病緩解為目標，有利于疾病控制及最大程度減慢關(guān)節(jié)破壞進展和功能喪失。RA強調(diào)個體化治療。(-)一般治療急性期全身癥狀嚴重，關(guān)節(jié)腫痛明顯，此時應(yīng)以休息為主，并保持關(guān)節(jié)于功能位。緩解期應(yīng)盡早開始關(guān)節(jié)功能鍛煉，運動應(yīng)量力而行、循序漸進，以避免長期臥床導致的肌肉萎縮、關(guān)節(jié)強直。應(yīng)適當補充營養(yǎng)，增加優(yōu)質(zhì)蛋白和高纖維素食物。(-)藥物治療非笛體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)NSAIDs為環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)抑制劑，種類很多，常用的有：①眄I喙衍生物：阿嗥美辛(indomethacin)25mg，2~3次/d。②丙酸衍生物：布洛芬(ibuprofen)0.3~0.6g，3~4次/d；洛索洛芬(loxoprofen)60mg，3次/d。③苯乙酸類：雙氯芬?(diclofenac)75mg，l~2fe/do④昔康類：毗羅昔康(葉roxcam)20mg，1次/d；美洛昔康(meloxicam)7.5mg，1~2次/d。⑤昔布類：塞來昔布(celecoxib)100mg，1-2次/d；依托考昔60mg，l次/d；艾瑞昔布100mg，l~2^：/do⑥非酸類：奈丁美酮(nabumetone)500mg，1-2次/d。⑦磺酰苯胺類：尼美舒利(nimesulide)100mg，2次/d。NSAIDs可同時抑制生理性前列腺素的合成，因此，常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、上腹疼痛、胃黏膜糜爛出血、消化性潰瘍出血、穿孔等胃腸道不適，腎功能損害，血小板功能異常，血細胞減少、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、哮喘、頭暈、頭痛等。對于腎功能減退、有心血管不良事件史或高危人群，在選用NSAIDs時需謹慎，避免大劑量和長時間應(yīng)用。COX存在不同的異構(gòu)體即COX-1.COX-2和COX-3，COX-1作用下產(chǎn)生的花生四烯酸代謝產(chǎn)物促進胃黏膜合成和釋放前列腺素(如PGIJ，保護胃黏膜，增加腎血流灌注和血小板聚集等；COX-2在炎性環(huán)境下誘導表達，促進PGE2等合成，促進炎癥。COX-2選擇性抑制劑不影響COX-1的水平，在發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用時，胃腸道反應(yīng)明顯減少，適合于消化道不良事件發(fā)生的高危人群，如老年患者、以往有消化道潰瘍史、合并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、凝血功能異常者。NSAIDs強調(diào)個體化選擇藥物，該類藥物不能改變RA病程及關(guān)節(jié)破壞，應(yīng)與改善病情抗風濕藥物(diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs，DMARDs)聯(lián)合使用，不應(yīng)聯(lián)合口服兩種及以上NSAIDsoNSAIDs的外用制劑(如雙氯芬酸二乙胺乳膠劑等)對緩解關(guān)節(jié)腫痛有一定作用，不良反應(yīng)較少。糖皮質(zhì)激素可迅速減輕臨床癥狀，但是長時間使用可引起水鈉代謝和糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，嚴重感染、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障等不良反應(yīng)。低劑量糖皮質(zhì)激素可作為初始治療的一部分，與一種或多種DMARDs聯(lián)用，應(yīng)小劑量和短時間應(yīng)用，一般潑尼松為5~10mg/d。伴有嚴重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)(如血管炎、心包炎、胸膜炎、神經(jīng)系統(tǒng)病變、重度鞏膜炎、Felty綜合征等)需考慮用藥。激素的用量可依據(jù)疾病的嚴重程度和病程而定。病情嚴重者短時間內(nèi)可給予中等或大劑量，取得療效后再調(diào)整劑量至最小。僅留1~2個關(guān)節(jié)癥狀較重者，可行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，常用制劑如曲安奈德2.5~10mg/次或乙酸倍他米松1.5-6.Omg/次。一年內(nèi)關(guān)節(jié)內(nèi)用藥一般不得超過3次。全身用藥者建議每天服用鈣劑1500mg、維生素D400-800IU以預(yù)防骨質(zhì)疏松。不推薦長期、單藥使用。傳統(tǒng)合成類改善病情抗風濕藥物(conventionalsyntheticdiseasemodifyinganti-rheumaticdrugs，csDMARDs)這類藥物起效時間較晚，需3~6個月。目前認為DMARDs及早使用能延緩關(guān)節(jié)骨的破壞，因此RA確診后應(yīng)盡快加用DMARDs治療。甲氨蝶吟(methotrexate，MTX)：為二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制淋巴細胞增殖和炎癥反應(yīng)。在RA治療中，首選推薦MTX，可與其他多種DMARDs聯(lián)用，包括與生物制劑聯(lián)用。常用劑量7.5~25mg，每周1次，口服或注射。MTX常見的不良反應(yīng)包括惡心、食欲缺乏、口炎、脫發(fā)、骨髓抑制等，聯(lián)合葉酸的補充療法有助于減輕上述不良反應(yīng)，劑量為5mg，每周1次。MTX嚴重的不良反應(yīng)包括肝臟損害和肺部病變。因此有慢性活動性乙型病毒性肝炎、酒精性肝病等肝臟疾病者應(yīng)慎用，對MTX用藥總劑量超過1.5g后，應(yīng)注意監(jiān)測肝功能。肺部病變發(fā)生率很低，與使用劑量無關(guān)，一旦出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥者應(yīng)立即停藥，對癥處理和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。柳氮磺毗咗(sulfasalazine，SSZ)：能抑制白細胞移動，降低蛋白溶解酶活性；抑制多種炎癥細胞因子，可緩解RA患者癥狀并延緩骨侵蝕進展。推薦劑量1.5~3.0#d。常見的不良反應(yīng)為胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、眩暈等，其他還有皮疹、男性精子數(shù)減少和骨髓抑制等。抗瘧藥(antimalarials)：通過改變細胞內(nèi)酸性微環(huán)境穩(wěn)定溶酶體的功能，抑制TNF-aJFN-7的合成，減少自身抗體的形成和淋巴細胞的增殖，可減少炎癥滲出，減輕關(guān)節(jié)癥狀，提高MTX血藥濃度，對早期和輕度RA有良好療效。常與MTX或SSZ聯(lián)用。常用的抗瘧藥有硫酸甕基氯唾，常用劑量200~400mg/do常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐，血細胞減少、神經(jīng)肌肉癥狀、心臟毒性，長期使用可造成角膜損害、視網(wǎng)膜炎，嚴重的可引起視力減退甚至失明。因此，黃斑變性患者不建議使用；在服藥期間，應(yīng)定期進行眼科檢查。來氟米特(leflunomide)：異噁哩類衍生物。作用機制包括：①通過競爭抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，從而抑制囉睫的生物合成；②抑制酪氨酸激酶的活性，從而抑制致炎細胞的信息傳導；③抑制NF-kB的激活，阻止TNF-aJL-1的表達。常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、皮疹、白細胞減少、肝功能異常、高血壓等。環(huán)抱素(cyclosporinA，CsA)：作用于CD4*早期活化過程，抑制IL-2和其他細胞因子的分泌，阻止細胞免疫在RA的致病作用；還可抑制細胞因子誘發(fā)的B細胞活化。最突出的是腎毒性，常致血清肌酹升高和近端腎小管分泌功能障礙。其他還有肝損害、胃腸道不適、皮疹、高血壓等。青霉胺：可使RF所含的二硫鍵解聚，抑制膠原纖維的交聯(lián)，抑制中性粒細胞及T細胞功能，從而發(fā)揮免疫抑制和阻止關(guān)節(jié)破壞作用。宜從小劑量開始治療，緩慢加量至0.25-0.5g/d。不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺異常、血細胞下降、蛋白尿、血尿，重癥肌無力，偶爾出現(xiàn)肺出血腎炎綜合征(Goodpasture綜合征)。雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)：在體外能減少外周血單核細胞產(chǎn)生IgM和IgM-RF。對病情輕、中度的患者治療效果較好。雷公藤多昔片治療劑量10~20mg，3次/d。主要不良反應(yīng)包括皮疹、口炎、血細胞減低、腹瀉、肝功能異常等，經(jīng)減量或?qū)ΠY處理后可消失。雷公藤對男女生殖系統(tǒng)有影響，育齡婦女服藥后出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)；男性患者精子數(shù)目減少和活性降低，引起不育，故對未婚和生育需求者慎用。其他植物藥：青藤堿、白芍總昔等可單用或聯(lián)合其他改善病情藥物治療。青藤堿可引起皮疹、皮膚瘙癢、血細胞減少等不良反應(yīng)。有哮喘病史、再生障礙性貧血者慎用。靶向合成類改善病情抗風濕藥物(targetsyntheticDMARDs，tsDMARDs)托法替布(tofacitinib)、巴瑞替尼(baric-itinib)等為新型口服小分子JAK(Januskinase)激酶抑制劑，阻斷多種炎癥細胞因子的信號轉(zhuǎn)導。目前已被用于MTX等csD-MARDs反應(yīng)不佳或不能耐受或具有預(yù)后不佳預(yù)測因素的中度至重度活動性RA。推薦劑量為托法替布5mg，2次/d；巴瑞替尼2~4mg，l次/d。常見不良反應(yīng)主要有頭暈、頭痛、胃腸道反應(yīng)、感染(尤其是皰疹病毒感染，呼吸道和泌尿道感染等)、血脂異常、肌酹和轉(zhuǎn)氨酶升高、血紅蛋白和白細胞減少。生物類改善病情抗風濕藥物(biologicDMARDs，bD-MARDs)：對于csDMARDs療效不佳的患者，生物制劑聯(lián)合MTX是重要的治療選擇。此外，早期RA患者，如病情活動度咼，并具有預(yù)后不良的特征，也可在起始治療時使用MTX和生物制劑聯(lián)合治療。生物制劑包括腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)拮抗劑和白介素-6受體拮抗劑(interleukin-6receptorantagonist)0抗炎性細胞因子的生物制劑1)TNF拮抗劑：包括英夫利西單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗(certoli-zumabpegol)0英夫利西單抗是人鼠嵌合的抗TNF-a單克隆抗體，英夫利西單抗和阿達木單抗能與可溶性TNF-a和細胞膜表面的TNF-a高親和力結(jié)合，從而使TNF-a喪失生物活性。用法：每次3mg/kg，第0、2、6周及以后每8周1次靜脈應(yīng)用。阿達木單抗是完全人源化的單克隆TNF抗體，用法：40mg，皮下注射，每2周1次。依那西普是一種完全人源化的重組可溶性TNFp75受體二聚體融合蛋白，與人體內(nèi)源性的可溶性受體相似，能與血漿中可溶性TNF-a和細胞膜表面的TNF-a高親和力結(jié)合并中和其作用，且可以和TNF-p結(jié)合。用法：25mg，皮下注射，每周2次。賽妥珠單抗由人源單價體Fab抗體與聚乙二醇共價結(jié)合形成，其不含F(xiàn)c片段，不能錨定補體及誘導淋巴細胞、單核細胞的程序性死亡，也不能引起抗體依賴細胞介導的細胞毒作用。用法：在最初、第2周和第4周初始劑量400mg，隨后每2周200mg皮下注射。賽托珠單抗的胎盤通過率很低，在整個孕期都可以使用。TNF拮抗劑抑制滑膜細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞釋放前列腺素，阻止炎癥細胞移動和聚集，減少IL-1.IL-6和IL-8釋放，能緩解炎癥關(guān)節(jié)癥狀和防止關(guān)節(jié)破壞。TNF拮抗劑與MTX合用較單獨用MTX或單獨用TNF拮抗劑療效好。目前推薦在csDMARDs(如MTX)充分治療后療效不佳或不耐受的及伴有預(yù)后不良因素的RA中使用。TNF拮抗劑最主要的不良反應(yīng)為感染，包括結(jié)核分枝桿菌、真菌和細菌感染。因此，該類藥不可應(yīng)用于現(xiàn)時感染者，抗TNF拮抗劑有增加結(jié)核分枝桿菌感染的風險，應(yīng)用前需排除結(jié)核病和潛在結(jié)核感染。篩查乙型、丙型肝炎病毒，若有感染需抗病毒治療。伴有充血性心力衰竭者和有神經(jīng)脫髓鞘病史者不宜應(yīng)用。部分患者注射局部可出現(xiàn)紅斑、水腫或人鼠融合單抗引起全身過敏反應(yīng)。2)IL-6受體拮抗劑：托珠單抗(tocilizumab)是一種人源性IgGl單抗，以高親和力與可溶性和膜結(jié)合形式的IL-6受體結(jié)合，可在結(jié)構(gòu)性表達IL-6受體的細胞中抑制IL-6介導的相互作用?？捎糜趯sDMARDs治療無效或療效不佳的患者。不良反應(yīng)包括血細胞減少、血膽固醇升高、易感染等。用法：8mg/kg，靜脈輸注，每4周1次。利妥昔單抗：B細胞在RA發(fā)病中起著重要作用，活化B細胞合成類風濕因子等自身抗體，提呈抗原，參與激活CD4+T細胞克隆增殖，分泌炎癥細胞因子如TNF-a，促進炎癥反應(yīng)。利妥昔單抗(美羅華)是人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，能暫時性去除CD2CTB細胞亞群。常見的不良反應(yīng)包括血小板減少、發(fā)熱、皮疹、輕度低血壓、無癥狀室性期前收縮。抑制T細胞活化生物制劑：阿巴西Xabatacept)為CT-LA-4(cytotoxicT-lymphocyteantigen-4)-人IgGl的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B7-1/B7-2活化T細胞的第二刺激信號，從而抑制T細胞活化。美國FDA于2005年批準阿巴西普用于RA的治療，建議用于csDMARDs充分治療后療效不佳及TNF抑制劑治療失敗后。用法：10mg/kg靜脈輸注，每周1次。外科治療根據(jù)不同的病期施行不同的手術(shù)。單關(guān)節(jié)炎、大關(guān)節(jié)炎為主者可行病變滑膜切除術(shù)。對中、晚期患者由于關(guān)節(jié)骨受到破壞，在切除滑膜后，還需行關(guān)節(jié)清理術(shù)、骨矯正術(shù)、關(guān)節(jié)成形術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、關(guān)節(jié)融合術(shù)等。輔助治療應(yīng)用理療(熱浴、蒸汽浴、藥浴等)、針灸、體療、日常生活活動訓練和職業(yè)技能培訓等，改善血液循環(huán)，使肌肉放松，腫、痛消退，促進關(guān)節(jié)肌肉功能恢復(fù)。治療策略臨床上應(yīng)全面評價和分析患者病情，根據(jù)疾病活動性、有無預(yù)后不良因素、臟器功能和合并癥，個體化選擇治療方案。啟動達標治療之前，要評估患者是否存在活動性感染，是否有淋巴細胞增生性疾病、腫瘤病史，是否需要疫苗接種、是否懷孕等，以及有無藥物過敏史；詢問有無重要臟器疾病史，有無結(jié)核分枝桿菌、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染史，以及相關(guān)篩查，存在活動性或潛伏性上述感染的患者應(yīng)接受相應(yīng)治療。根據(jù)患者的病情采取不同的治療策略。建議患者一旦確定診斷應(yīng)積極應(yīng)用DMARDs治療，首選甲氨蝶吟。如甲氨蝶吟不能耐受，可考慮來氟米特或柳氮磺毗睫為一線治療。起始csDMARDs藥物時可短期糖皮質(zhì)激素治療，一旦病情改善盡早減停。如一線csDMARDs治療失敗且無不良預(yù)后因素，可考慮其他DMARDs藥物或聯(lián)合2種及以上藥物治療；如存在不良預(yù)后因素