腎病科肺腎綜合征診療規(guī)范2023版

肺腎綜合征診療規(guī)范2023版肺腎綜合征(pulmonaryrenalsyndrome)即肺出血-腎炎綜合征并不是單一的疾病形式，而是許多同時(shí)具有肺出血和腎小球腎炎表現(xiàn)的臨床綜合征，臨床上主要特指與自身免疫相關(guān)的腎臟和肺損害，最重要的為抗腎小球基底膜病和ANCA相關(guān)性血管炎，前者也叫Goodpasture綜合征，在1919年由ErnestGoodpasture博士確認(rèn)并命名，兩者占了肺腎綜合征的80%，所以本章節(jié)主要介紹上述兩種疾病。其他的疾病還包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、冷球蛋白血癥、抗磷脂綜合征、血栓性微血管病、流行性出血熱、藥物性血管炎。該類疾病進(jìn)展迅速，及時(shí)明確病因，早期開始合理的治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。【發(fā)病機(jī)制】肺出血腎炎綜合征屬于內(nèi)科危重急癥。肺出血主要原因?yàn)榉闻菝?xì)血管炎，臨床上多表現(xiàn)為咳嗽、痰中帶血，嚴(yán)重者可發(fā)生大咯血而危及患者生命，輕癥僅表現(xiàn)為肺泡灌洗液中含鐵血黃素細(xì)胞陽性。腎炎指腎小球腎炎，臨床上主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿和不同程度的腎功能不全。肺出血腎炎綜合征病因多種多樣，經(jīng)典的肺出血腎炎綜合征主要指抗腎小球基底膜病(抗GBM病)，而近年的研究發(fā)現(xiàn)更多的患者為抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA)相關(guān)小血管炎所致，上述二者占肺出血腎炎綜合征的80%以上。具體發(fā)病機(jī)制見第十七篇第七章第四節(jié)、第六節(jié)。其他病因包括：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、抗磷脂綜合征、血栓性微血管病、冷球蛋白血癥、流行性出血熱、膽固醇結(jié)晶栓塞、藥物性血管炎等。【臨床表現(xiàn)】除肺出血和腎小球腎炎的表現(xiàn)外，不同病因的疾病也具有各自不同的表現(xiàn)?？鼓I小球基底膜病該病是一種器官特異性的自身免疫病，由抗腎小球基底膜(GBM)抗體介導(dǎo)。該病典型的表現(xiàn)是急進(jìn)性腎小球腎炎所導(dǎo)致的急性腎衰竭，伴隨可能致命性的肺出血的癥狀出現(xiàn)，在1919年由ErnestGoodpasture博士確認(rèn)并命名，是狹義的肺出血-腎炎綜合征，也叫Goodpasturesyn-drome。該病通常認(rèn)為白種人較黑種人多，在20~30歲及60~70歲兩個(gè)年齡段組高發(fā)?？笹BM病以產(chǎn)生直接作用于腎小球基底膜的抗體為特征，盡管基底膜普遍存在，但只有肺泡和腎小球基底膜在臨床上被認(rèn)為是易受到影響，特殊的行為、環(huán)境和基因背景存在更高的發(fā)病率，如吸煙、感染、與HLA-DR15基因型相關(guān)等。該病一般可急驟起病，也可隱匿起病。除肺、腎受累，全身的多系統(tǒng)受累不多見。肺部癥狀：常為咯血，為少量血痰至大咯血，常間斷反復(fù)發(fā)作。咯血時(shí)常伴有咳嗽、氣促、全身不適，肺部聽診可聞及干、濕性啰音，有時(shí)伴胸痛和發(fā)熱，少數(shù)病例可因大量咯血而窒息死亡。肺部病變廣泛者可出現(xiàn)呼吸衰竭。腎臟表現(xiàn)：類似腎小球腎炎，初期表現(xiàn)為鏡下血尿、蛋白尿、細(xì)胞和顆粒管型等，繼之發(fā)生進(jìn)行性腎功能損害，并迅速出現(xiàn)少尿、無尿、水腫、貧血、血壓升高、惡心、嘔吐及神經(jīng)精神癥狀等尿毒癥表現(xiàn)。由于血清學(xué)診斷方法的廣泛應(yīng)用，臨床表現(xiàn)較輕，無腎功能損害的抗GBM病患者亦可見到，但多為肺出血合并輕度系膜增生性腎小球腎炎。1/4~1/3患者同時(shí)合并血清ANCA陽性，以p-ANCA/MPO-ANCA陽性為主。但兩者同時(shí)存在的原因及發(fā)生的時(shí)間順序不清。臨床上合并ANCA的患者可以出現(xiàn)肺、腎以外的臟器受累，主要為小血管炎所致。如患者有反復(fù)咯血病史，胸部X線檢查可見典型肺浸潤陰影，尿中檢測(cè)出紅細(xì)胞、顆粒管型及蛋白，痰中檢測(cè)出含鐵血黃素細(xì)胞，同時(shí)有進(jìn)行性貧血等，可作出初步診斷。血清抗腎小球基底膜(GBM)抗體陽性，肺或腎活組織免疫熒光檢查顯示肺泡毛細(xì)血管或GBM出現(xiàn)IgG及補(bǔ)體C3沉積可明確診斷?？怪行粤＜?xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎屬于自身免疫性疾病，可以累及多個(gè)臟器。主要包括肉芽腫性多血管炎(granulomatosiswithpolyangiitis，GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangitis，MPA)和變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(allergicgranulomatosiswithpolyangiitis，AGPA，亦稱churg-strausssyndrome)0肺和腎臟是最易受累的臟器。我國ANCA陽性小血管炎以顯微鏡下多血管炎為主，占70%~80%。ANCA相關(guān)小血管炎患者肺受累多表現(xiàn)為哮喘、咳嗽、胸痛和咯血，重癥者因肺泡廣泛出血而發(fā)生呼吸衰竭危及生命。影像學(xué)檢查最常見的表現(xiàn)是肺臟的浸潤影和結(jié)節(jié)影。肺臟的浸潤影形式多樣，可以呈彌漫性、雙側(cè)、低密度影，提示為肺出血。彌漫性肺泡出血者可以表現(xiàn)為雙側(cè)肺門的蝶形陰影而類似于急性肺水腫的征象。結(jié)節(jié)可以有空洞形成。部分患者表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化，雙側(cè)中下肺野毛玻璃樣改變、網(wǎng)格樣改變或晚期表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張?；颊呃奂胺闻K者常被誤診為肺部感染、肺結(jié)核、肺部腫瘤或肺轉(zhuǎn)移癌而延誤診斷和治療。多數(shù)患者腎臟受累，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿和腎功能不全。腎臟受累可隱匿發(fā)生，也可以表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎。腎臟病理多為腎小球毛細(xì)血管祥纖維素樣壞死和新月體形成。除肺腎綜合征的表現(xiàn)外，多數(shù)ANCA相關(guān)小血管炎發(fā)病時(shí)可有發(fā)熱、乏力和體重下降。還有其他臟器受累，如頭頸部臟器的眼耳鼻，常見“紅眼病”、聽力下降、鼻塞等；還可以有多發(fā)性單神經(jīng)炎、肌痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹和消化道等受累表現(xiàn)。其他相關(guān)疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)是一種多因素(包括遺傳、環(huán)境、感染、藥物和免疫反應(yīng))參與的自身免疫性結(jié)締組織病，多見于育齡期女性，患者突出表現(xiàn)為存在多種自身抗體，其中最重要的是抗雙鏈DNA抗體。SLE常累及多個(gè)系統(tǒng)和器官，臨床癥狀復(fù)雜，病程遷延反復(fù)，當(dāng)同時(shí)累及肺和腎的時(shí)候，臨床可以表現(xiàn)為肺出血-腎炎綜合征。臨床上SLE累及肺并不少見，僅次于腎臟、關(guān)節(jié)和皮膚病變，肺臟受累可以表現(xiàn)為急性肺泡炎、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓、壞死性血管炎、肺水腫、胸腔積液及彌漫性肺泡出血，其中合并間質(zhì)性肺炎最常見，肺泡出血少見，伴肺動(dòng)脈高壓時(shí)更容易發(fā)生，其發(fā)生機(jī)制主要是肺泡毛細(xì)血管急性損傷，具有非特異性肺泡炎和肺血管炎的表現(xiàn)，以DAH和大量含鐵血黃素細(xì)胞沉積在肺泡腔內(nèi)為特征，也可見肺泡壁增厚，透明膜形成，纖維蛋白、免疫球蛋白和/或補(bǔ)體沉積于肺泡隔和小血管壁。少數(shù)肺泡出血屬于輕癥和慢性，而危及生命的急性、大量出血表現(xiàn)為突發(fā)性呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽、大咯血，并迅速岀現(xiàn)低氧血癥和嚴(yán)重貧血，進(jìn)展迅速，死亡率可以達(dá)到60%。狼瘡性腎炎常表現(xiàn)為程度不等的血尿、蛋白尿和腎小球?yàn)V過率下降，發(fā)生肺腎綜合征的狼瘡性腎炎以HI型、IV型或混合型更為多見，病理上往往可見彌漫性增生且伴有新月體形成。腎炎和肺出血可以先后或者同時(shí)出現(xiàn)，也可在病情遷延或治療復(fù)發(fā)時(shí)突然并發(fā)。系統(tǒng)性硬化癥是一種原因不明的以皮膚、血管和內(nèi)臟器官(包括胃腸道、肺、心、腎等)的纖維化為特征的結(jié)締組織病，兒童及青年不多見，發(fā)病高峰為30~50歲，男女比例為1：3。少數(shù)系統(tǒng)性硬化患者表現(xiàn)為肺出血腎炎綜合征，病理上為累及肺腎的自身免疫性血管炎，最常見的肺部表現(xiàn)是間質(zhì)性肺炎，其次是肺動(dòng)脈高壓。發(fā)生肺間質(zhì)性纖維化的患者常見癥狀為咳嗽，多為干咳，若出現(xiàn)彌漫性肺泡出血，其機(jī)制可能為免疫復(fù)合物參與的毛細(xì)血管炎和肺泡壁局限性纖維素性壞死。與硬皮病腎危象不同，患者多血壓正常。冷球蛋白血癥是由冷球蛋白或其形成的免疫復(fù)合物沉積于血管內(nèi)皮(主要累及中小動(dòng)脈)導(dǎo)致的系統(tǒng)性血管炎，可累及全身多系統(tǒng)，如產(chǎn)生皮膚血管炎、腎小球腎炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。冷球蛋白血癥患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，10%-30%的患者可出現(xiàn)腎損害表現(xiàn)，且個(gè)體差異較大，通常表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、水腫、高血壓及不同程度的腎功能減退，其中部分患者累及肺可出現(xiàn)咯血，臨床上呈現(xiàn)肺腎綜合征表現(xiàn)。其他少見的疾病還包括如抗磷脂綜合征也可以肺腎同時(shí)受累，患者血清抗磷脂抗體陽性，血小板減少，女性患者可有流產(chǎn)史。血栓性微血管病包括惡性高血壓、溶血尿毒癥綜合征、血栓性血小板減少性紫瘢等。藥物相關(guān)的肺出血腎炎綜合征也應(yīng)引起重視，常見藥物包括丙硫氧囉睫(PTU)、D-青霉胺和硫哩瞟吟等。病理上多表現(xiàn)為小血管炎，PTU引起的小血管炎與原發(fā)性小血管炎臨床表現(xiàn)類似?！驹\斷】肺出血-腎炎綜合征的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，特別是腎活檢的病理結(jié)果和特異性的自身抗體檢查對(duì)診斷是最關(guān)鍵的證據(jù)。不同病因的腎小球疾病的病理特點(diǎn)可參閱相應(yīng)的章節(jié)，這里簡(jiǎn)述特異性的自身抗體的診斷意義。多數(shù)肺出血腎炎綜合征患者血清可檢測(cè)到自身抗體，為早期診斷提供幫助。ANCA相關(guān)小血管炎患者血清ANCA陽性，間接免疫熒光(indirectimmunofluorescence，IIF)法聯(lián)合抗原特異性ELISA法的特異性可以達(dá)到99%。C-ANCA/PR3-ANCA或p-ANCA/MPO-ANCA分別用來診斷韋格納肉芽腫病和顯微鏡下多血管炎。ANCA既可以用來協(xié)助診斷，還可以指導(dǎo)治療和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。但目前紅細(xì)胞沉降率、CRP和血管炎的BVAS積分常用于判斷病情活動(dòng)?？笹BM抗體對(duì)抗GBM病的診斷具有重要價(jià)值。目前多釆用抗原特異性ELISA法，其靶抗原為人GBM可溶性抗原。該方法敏感性和特異性均較高，而且判定結(jié)果較為客觀。值得注意的是，1/4~1/3患者合并ANCA陽性。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化和抗磷脂綜合征均可在患者血清中檢測(cè)出相應(yīng)的特異性自身抗體，對(duì)診斷具有重要價(jià)值。藥物相關(guān)的肺岀血腎炎綜合征患者多為藥物引起的小血管炎所致，其中PTU引起的小血管炎也為ANCA陽性，且可同時(shí)識(shí)別多種靶抗原?！局委煛坎煌∫虻姆纬鲅I炎綜合征其治療原則也不盡相同。具體單一疾病可以參考相應(yīng)章節(jié)，本章介紹疾病的治療原則?？笹BM病預(yù)后兇險(xiǎn)，如無治療，患者多進(jìn)展至終末期腎衰竭，很少自發(fā)緩解。該病最危險(xiǎn)的指征是肺出血，迅速、大量的肺出血可危及生命；其次為急性腎衰竭。首選治療為疾病早期應(yīng)用強(qiáng)化血漿置換，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒性藥物。臨床上岀現(xiàn)少尿或無尿、血肌酹＞600(imol/L及腎活檢中〉85%的腎小球有大新月體形成是該病預(yù)后不好的指標(biāo)。近年的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，如果強(qiáng)化血漿置換及免疫抑制治療在血肌酹大于600p.mol/L之前開始，1年后約90%的患者可以保存正常腎功能。但如果治療在血肌酹大于600|jLmol/L之后開始，僅10%患者可恢復(fù)腎功能。ANCA陽性小血管炎的治療應(yīng)分為誘導(dǎo)緩解和維持治療。誘導(dǎo)緩解治療：療效最為肯定的藥物為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)。對(duì)于ANCA相關(guān)的局灶壞死或新月體性腎炎，近年的循證醫(yī)學(xué)資料提出了如下推薦意見：首先應(yīng)用甲潑尼龍7~15mg/(kg?d)(最大量為lg/d)靜脈滴注連續(xù)3次，口服潑尼松lm/(kg?d)共計(jì)1個(gè)月，在隨后的6~12個(gè)月內(nèi)逐漸減量至10mg/d維持。CTX口服一般為2mg/(kg?d)，靜脈滴注為0.6-1.0附月，連續(xù)應(yīng)用6~12個(gè)月直至病情緩解。應(yīng)引起注意的是，不應(yīng)片面強(qiáng)調(diào)CTX的總量而過早停用CTX，從而不能有效達(dá)到病情完全緩解。對(duì)于有危及生命的肺出血的原發(fā)性小血管炎患者，血漿置換療法的作用較為肯定。新型抑制劑如嗎替麥考酚酯(MMF)比CTX有更小的不良反應(yīng)和更高的緩解率，逐步應(yīng)用于ANCA血管炎的誘導(dǎo)和緩解期治療。對(duì)與小血管炎密切相關(guān)的少免疫沉積型新月體性腎炎而言，即使腎臟病理以細(xì)胞纖維性新月體為主，