神經(jīng)生物學課程

第四章遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì)一.關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)的研究概況二.鑒定遞質(zhì)的條件三.遞質(zhì)的類型四.遞質(zhì)受體五.各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活六.遞質(zhì)共存和共釋放1整理ppt一.神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì)的研究概況1.1904，Elliott，沖動傳導到交感神經(jīng)末梢，可能從那里釋放腎上腺素，在作用于效應器細胞。2.1921，Loewi,通過蛙心灌流發(fā)現(xiàn)“迷走素〞3.Dale,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)遞質(zhì)是ACH。Loewi,Dale共享1936年諾貝爾獎。4.1921，Cannon,將刺激交感神經(jīng)后，從肝臟中別離出的物質(zhì)命名為“交感素〞；1949，這種物質(zhì)被vonEulur鑒定為去甲腎上腺素，為此獲1970年諾貝爾獎。5.1960-今，50多種神經(jīng)肽被發(fā)現(xiàn)。6.1980-1988，F(xiàn)urchgott\Ignarro\Moncade三個研究小組相繼發(fā)現(xiàn)NO為神經(jīng)遞質(zhì),三人共享1998年諾貝爾獎。2整理ppt二.鑒定遞質(zhì)的主要條件1.存在：在突觸前神經(jīng)元內(nèi)有該物質(zhì)及其合成酶的存在2.釋放：從突觸前末梢可釋放足以在突觸后細胞或效應器引起一定反響的物質(zhì)。3.相同的突觸后效應：將適當濃度的該物質(zhì)人工地施加到突觸后細胞上應能引起與由神經(jīng)誘發(fā)的相同反響。4.滅活機制：應找到將該物質(zhì)從突觸間隙中除去的機制。3整理ppt4整理ppt三.遞質(zhì)的類型〔Classificationofneurotransmitters〕A.AcetylcholineB.monoamines1,catecholamine1.1.Norepinephrine(NE,NA)1.2.Dopamine(DA)1.3.Epinephrine(E,A，)2,indoleamine5-hydroxytryptamine,serotonin,5-HTC.aminoacids1.ExcitatoryAminoAcids:GlutamicAcidandAsparticAcid2.InhibitoryAminoAcids:GABA-AminobutyricAcidandGlycineD.peptides,neuropeptidesE.othersPurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandin5整理ppt1膽堿類乙酰膽堿Ach,Acetylcholine,2單胺類monoamines〔1〕兒茶酚胺catecholamine,CAa去甲腎上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec腎上腺素epinephrine(2)吲哚胺〔indoleamine,IA〕5-羥色胺〔5-hydroxytryptamine,5-HT,serotonin血清緊張素〕3氨基酸類aminoacids(1)抑制性氨基酸類：γ-氨基丁酸，甘氨酸〔2〕興奮性氨基酸類：谷氨酸，天冬氨酸4多肽類，神經(jīng)肽類阿片肽，其他神經(jīng)肽5其他可能的神經(jīng)遞質(zhì)putative前列腺素，組胺，NO〔內(nèi)皮源性舒張因子〕，嘌呤類〔ATP，腺苷可能是外周抑制性遞質(zhì)，腺苷可能是腦內(nèi)調(diào)質(zhì)〕6整理ppt四.遞質(zhì)的受體membraneRReceptorcytoplasmR(甾體激素受體;甲狀腺激素受體〕nucleusR

presynapticRautoreceptor,synthesis,release.homologousR，heterogenousR,forneighboringsynapsespostsynapticRionotropicR：nACh受體，GABAA受體，metabotropicR：Adrenergicreceptor，mACh受體

7整理ppt8整理ppt9整理pptligand-gatedionchannelR:nAChR;GluR1-GluR4(AMPARs)IonotropicglutamateR(iGluRs):definedbyselectiveagonistAMPA/KainateR:NMDARPeptide-bindingR:AdrenergicR:Gprotein-linkedR:hormoneR;photoreceptorNeurokininARRhodopsin:light;inretinalrodcell;7TMsuperfamily;opsin;ophthalmogy;bata-blocker;photoRConeopsins:colourvision;10整理pptionotropicR〔促離子通道型受體〕：受體本身不是獨立的蛋白質(zhì)，它的一或二個亞基為受體的結(jié)合位點同時又與另外亞基共同構(gòu)成離子通道，此類受體能引起通道的快速改變，產(chǎn)生興奮性或抑制性突觸后電位，在1ms內(nèi)產(chǎn)生在10ms內(nèi)消失。如：nAch受體，GABAA受體，甘氨酸受體和谷氨酸受體〔3種促離子型受體，1種促代謝型受體〕，它們介導了中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的快速突觸傳遞。11整理pptmetabotropicR(代謝型受體)：信號通過G蛋白介導的細胞內(nèi)的生物化學反響，這種反響類似于一種代謝反響。促代謝型型受體:7TM，如：adrenergicR，1A，1B，2A，2B，2C；1，2，3；DA〔D1-D5〕5HT〔5HT1A，5HT1B，5HT1D，5HT1E，5HT1F，5HT2A，2B，2C，3-5，6〕Ach〔M1，M2，M3，M4，M5〕12整理ppt五.各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.乙酰膽堿〔Acetylcholine,Ach〕1〕合成〔Biosynthesis〕ChATacetylcoenzymeA+cholineAcetylcholine+CoA乙酰輔酶A+膽堿膽堿乙酰化酶乙酰膽堿+輔酶AAchsynthesizedinterminal;膽堿乙?；?ChAT)synthesizedincellbody;2〕儲存〔〕：胞漿50%，小泡內(nèi)50%13整理ppt14整理ppt15整理ppt〔五〕各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.已酰膽堿〔Acetylcholine,Ach3〕釋放〔release〕：閘門學說：遞質(zhì)釋放是從蛋白質(zhì)介導的膜閘門中直接排出的結(jié)果。量子釋放學說：突觸小泡相當于遞質(zhì)量子，小泡內(nèi)容物的釋放相當于量子釋放，小泡的外排作用和遞質(zhì)的釋放是同步的。4〕擴散〔diffusion〕16整理ppt〔五〕各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放、滅活

1.已酰膽堿〔Acetylcholine,Ach5〕滅活〔Inactivation〕：酶解〔enzymedegradation〕AChE(acetylchioneacetylhydroase;乙酰膽堿酯酶；AChEsynthesizedincellbody;Ach+H2O乙酰膽堿酯酶acetate+choline(Nadependentcholinetransporter)BChE(acetylchioneacylhy-droase；丁酰膽堿酯酶；假性乙酰膽堿酯酶〕重新攝取〔reuptake〕17整理ppt18整理ppt6〕影響因素19整理ppt7〕膽堿能神經(jīng)元的分布與投射〔locationandProjectionlocalcircuitneuron，Projectionneuron〕膽堿能軀體運動和內(nèi)臟運動系統(tǒng)膽堿能腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)膽堿能大腦皮層和邊緣系統(tǒng)膽堿能小腦系統(tǒng)20整理ppt21整理ppt22整理ppt23整理ppt24整理ppt8〕膽堿能受體nAchR:ligand-gatedionchannel;mAChR:metabotropicR;N，CNS(Renshawcell)，PNSM,CNS:M1:postsynapticR;M2:presynapticRnAchR:inPNS:fasttransmissionandneuromusclejunctionmAChR:

smoothmuscular,cardiacmuscleandglandsandrespondtoAchreleasedfromtheautonomicnervoussystemM1，nervoustissueM2，heart，nerve，smoothmuscularM3，externalglands25整理ppt中樞神經(jīng)元煙堿受體中樞型α-BGP〔α-銀環(huán)蛇毒素〕/煙堿結(jié)合蛋白N型受體：〔煙堿受體〕骨骼肌/電器官煙堿受體周圍型神經(jīng)節(jié)煙堿受體26整理ppt受體〔Receptor〕能夠?qū)μ囟ǖ纳锘钚晕镔|(zhì)具有識別、選擇性的結(jié)合能力的生物大分子。沖動劑：能夠與受體特異性的結(jié)合并產(chǎn)生生物效應的化學物質(zhì)稱為沖動劑〔agonist〕。拮抗劑：僅能與受體發(fā)生特異性的結(jié)合，但不產(chǎn)生生物效應的化學物質(zhì)稱為拮抗劑〔antagonist〕.反向沖動劑〔負性拮抗劑〕：與受體的非活性構(gòu)像狀態(tài)有親和力，與受體結(jié)合后產(chǎn)生與沖動劑作用相反的效應的化學物質(zhì)稱為反向沖動劑〔inverseagonist〕。27整理pptnAchReceptorStructure,Agonist,Antogonist,PNSα,α,β,γ,δnicotine(煙堿)〔筒箭毒堿〕N1N-Mjunction十烴季胺N2植物神經(jīng)節(jié)六烴季胺

CNS8α，3βα-BGP〔α-銀環(huán)蛇毒素〕mAchReceptor7TM阿托品28整理ppt8〕RelativePhysiologyFunction1.motivation2.thermoregulation3.painperception4.Foodintake5.aggression6.sleepandwaking7.Learningandmemory8.Disorder:AD,PD29整理pptRelativePhysiologyFunctionMotorfunctionLearningandmemorySleepandwakefulnessEaton-lambertsyndrome:lowerAchAchEdisfigurement:loweractivelyenzyme有機磷毒劑中毒：真性乙酰膽堿酯酶和假性乙酰膽堿酯酶的強烈抑制劑AD(Alzheimer):degenerationinchlionergicneruonsPD:AChEMyastheniagravis:骨骼肌煙堿受體自家免疫性疾病。Anti-Rantibodyinplasma30整理ppt2.單胺能神經(jīng)系統(tǒng)〔monoamine〕兒茶酚胺生物合成去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)〔adrenergic〕sectionN2多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)(dopaminergic)sectionN1吲哚胺5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)sectionN131整理ppt兒茶酚胺生物合成:Tyrosine

tyrosinehydroxylase(TH)tyr氨酸羥化酶

L-Dopadopadecarboxylase(DDC)多巴胺脫羧酶Dopaminedopaminebata-hydroxylase(DBH)多巴胺

羥化酶Norepinephrine(NE),noradrenaline(NA)phenylethanolamine-N-methyltransferase(PNMT)

苯乙醇胺氮位甲基移位酶epinephrine(NE),adrenaline(NA)Enzymeofdegradation:(Monoamineoxidase,MAO)單胺氧化酶Catechlo-O-methyltransferase,COMT)兒茶酚胺氧位甲基移位酶32整理ppt33整理ppt酪氨酸〔tyrosine,tyr〕酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)34整理ppt多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation〔MAO，COMT〕locationandProjectionA8,A9,A10-----A16;midbrainReceptorD1,D2,D3,D4,D5-----

35整理pptDAReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

D1:446aa;7TM;SKF38393;SCH23390D2,D3,D4,D5,36整理ppt37整理ppt38整理ppt酪氨酸〔tyrosine,tyr〕酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)39整理ppt去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation〔MAO，COMT〕locationandProjectionPons，modullaoblongataReceptoralpha1,alpha2,,beta1.beta240整理ppt酪氨酸〔tyrosine,tyr〕酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)41整理ppt42整理ppt43整理ppt腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)BiosynthesisInactivationlocationandProjectionC1,C2,C3ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,1A:466aa;7TM;WB4101,phentolamine1B1Dphenoxybenzamine2A2BPrazosin2CPrazosin1心得寧，心得安〔〕2344整理ppt45整理ppt5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)Biosynthesistryptophan,TPtryptophanhydroxylase,TPH(色氨酸羥化酶)5-hydroxytryptophan,5-HTP

5-HTPdecarboxylase,5-HTPDC〔5-HTP脫羧酶〕5-HTInactivationreuptakeenzymedegradation〔MAO，COMT〕locationandProjection90%neuron存在于消化道，1-2%的位于中樞B1,B2,B3,---B9.pons,modullaoblongata,midbrainReceptor5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4---46整理pptInactivationreuptakeenzymedegradation〔MAO，COMT〕locationandProjection90%neuron存在于消化道，1-2%的位于中樞B1,B2,B3,---B9.pons,modullaoblongata,midbrainReceptor5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4---47整理ppt48整理ppt49整理pptReceptorStructure,Agonist,Antogonist,Effector5-HT1A:421aa;7TM;8-OHDPAT;WAY100135;cAMP

5-Ht1A,1B,1D,1E,1F:7TM5-HT2A,2B,2C:7TM5-HT3:ionchannel5-HT4:7TM5-HT5,6,7:7TM50整理ppt3.氨基酸能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸類：谷氨酸抑制性氨基酸類：γ-氨基丁酸興奮性氨基酸類：谷氨酸Biosynthesis

InactivationreuptakelocationandProjection

ReceptorNMDAnonNMDARelativePhysiologyFunctionleaningandmemorySchizophrenia〔精神分裂癥〕neurotoxin〔神經(jīng)毒素〕51整理ppt52整理ppt谷基酸受體促離子通道型受體：其亞單位可能有4個跨膜片段組成鈉、鉀通道。NMDAR〔N-methyl-D-asparticacid,N-甲基-天冬氨酸〕KAR(kainic,海人酸)AMPAR(α-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-prponicacid)/QAR(quisqualicacid,使君子酸〕促代謝型受體：53整理ppt54整理ppt55整理pptγ-氨基丁酸〔GABA〕Biosynthesis：Glu谷氨酸脫羧酶〔GAD〕GABAInactivation：1.GABAγ–氨基丁酸轉(zhuǎn)位酶琥珀酸半醛2.reuptakelocationandProjectionReceptorlocationStructure,Agonist,Antogonist,GABAACNS4TM苯二氮，安定荷包牡丹堿苯巴比妥，利眠寧GABABCNS7TMGABAC視網(wǎng)膜56整理ppt57整理ppt58整理ppt59整理ppt60整理ppt甘氨酸甘氨酸能神經(jīng)元在脊髓前角、視網(wǎng)膜的內(nèi)含量最高，大腦、小腦含量很低，延髓、腦橋中等。鈣離子依賴釋放；鈉離子依賴甘氨酸泵回收入神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞失活；受體由α1-4，β5亞基組成，與氯離子通道偶聯(lián)。受體結(jié)構(gòu)異常時，出現(xiàn)驚跳綜合癥〔受到噪聲和觸覺刺激時過度反響〕61整理ppt一氧化氮〔NO〕62整理ppt神經(jīng)肽可分為許多家族神經(jīng)肽類1〕 速激肽P物質(zhì)SP，firstfindS1,S2神經(jīng)激肽ANKAN1,N2神經(jīng)激肽BNKB2〕 內(nèi)阿片肽腦啡肽ENKμδκβ-內(nèi)啡肽β—EPμ,δ,κ強啡肽DYNμ,δ,κ孤兒肽，孤啡肽μ,δ,κ,孤啡肽受體3〕 增血糖素相關(guān)肽血管活性腸肽VIP組異肽PH1組甲肽PHM垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽PACAP生長激素釋放激素GHRH63整理ppt4〕 垂體后葉激素加壓素VP催產(chǎn)素OT5〕 膽囊收縮素樣肽膽囊收縮素8CCK-86〕 蟾蜍肽樣肽胃泌素釋放肽GRPneuromedinBNMB7)胰多肽相關(guān)肽神經(jīng)肽YNPY，PYY8〕內(nèi)膜素ETET-1ET-2ET-364整理ppt9〕心鈉素α-心鈉素α-ANF腦鈉素BNF10〕甘丙肽GAL11〕神經(jīng)降壓肽NT12〕降鈣素基因相關(guān)肽CGRP13〕生長激素抑制素SS14〕促皮質(zhì)激素釋放因子CRF，Urocotin15〕血管緊張素AT16〕瘦素leptin17〕TRH，65整理ppt神經(jīng)肽合成：在胞體的核糖體上進行，首先合成20-30aa的信號肽，邊合成邊穿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，形成前體肽原，進入小泡形成前肽原，被酶切為神經(jīng)肽。儲存：與經(jīng)典遞質(zhì)共儲存于直徑大于70nm的囊泡中，或與直徑大于30-40nm的囊泡中。釋放：排泡或旁分泌高頻刺激；鈣激活L-鈣通道釋放神經(jīng)肽滅活：酶解受體：除心納素外，其余均為G-蛋白偶聯(lián)受體。66整理ppt5.其他可能的神經(jīng)遞質(zhì)PurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandinReceptors:P1:sensitivetoadenosineandAMPP2:sensitivetoATPandADPmetabotropic;P2u;P2yionotropic;P2T,P2x;P2z

67整理ppt阿片肽及其受體1.受體的發(fā)現(xiàn)：1992年δ

受體被美洲加州大學Evans發(fā)現(xiàn)，是有372個氨基酸組成，N端有兩個糖基化位點；1993年μ受體被于雷發(fā)現(xiàn)，是有389個氨基酸組成，N端有5個糖基化位點，在胞漿內(nèi)環(huán)II和環(huán)III以及C端存在一些磷酸化位點；1993年κ受體克隆成功，有380個氨基酸組成，7個跨膜片斷。2.阿片受體的類型：68整理ppt2.阿片受體的類型：

μ受體：包括μ1，μ2。μ

1與痛覺的調(diào)制有關(guān)，μ

2與痛覺的調(diào)制和藥物成癮有關(guān)。分布于腦和脊髓以及外周淋巴細胞膜上。δ

受體：與與痛覺的調(diào)制有關(guān)。分布于腦和脊髓κ受體：與痛覺的調(diào)制有關(guān)。分布于腦和脊髓ORL受體：與痛覺的調(diào)制有關(guān)。69整理ppt內(nèi)源性阿片肽與受體的親和性內(nèi)源性阿片肽：Β－內(nèi)啡肽(β-EP)：31個氨基酸組成的多肽。腦啡肽〔甲硫腦啡肽(MEK)，亮腦啡肽(LEK)〕：5個氨基酸組成的多肽。強啡肽(DynA/B)17/13-aa,孤啡肽(OFQ)17-aa:Endmorphin-1/2(EM-1/2),Try-Pro-trp-Phe-NH2阿片肽家族的序列標志：Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu).這是阿片肽能與其受體結(jié)合，并發(fā)揮阿片樣藥理活性的必要。70整理pptμ受體：β-內(nèi)啡肽>強啡肽A>甲硫腦啡肽>亮啡肽：δ

受體：β-內(nèi)啡肽>亮啡肽>甲硫腦啡肽>亮啡肽κ受體：強啡肽A

>β-內(nèi)啡肽>亮啡肽＝甲硫腦啡肽71整理ppt阿片受體的沖動劑和拮抗劑阿片受體的沖動劑：嗎啡：麻醉類鎮(zhèn)痛藥海洛因：成癮性最強的麻醉藥，可透過血腦屏障，產(chǎn)生很強的欣快感。目前僅有英國臨床應用。度冷?。簩ζ交〉淖饔幂^嗎啡弱，鎮(zhèn)痛作用同嗎啡。芬太尼：是人工合成的麻醉品，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的80倍，臨床上主要用于吸入麻醉。美沙酮：毒性和藥理作用同嗎啡，但不產(chǎn)生欣快感，臨床用成癮者的維持治療中。72整理ppt阿片受體的沖動劑和拮抗劑阿片受體的拮抗劑：納絡芬(nalorphine)：半沖動劑納絡酮(naloxone)：完全拮抗劑，短效納曲酮(natrexone)：完全拮抗劑，長效73整理ppt遞質(zhì)共存74整理ppt75整理ppt76整理ppt神經(jīng)肽的作用刺激牛蛙交感神經(jīng)的節(jié)前纖維，在節(jié)后神經(jīng)元上可記錄到EPSP、慢EPSP、遲慢EPSP三種電位，在節(jié)后神經(jīng)元上滴加雙氫-?-次筒定〔nAchR阻斷劑〕，EPSP、慢EPSP消失、遲慢EPSP存在；滴加黃體生成素釋放激素〔LHRH〕受體的阻斷劑〔D-pyro-Glu-〕后，再刺激節(jié)前神經(jīng)纖維遲慢EPSP消失，EPSP、慢EPSP也消失；滴加LHRH,僅記錄到遲慢EPSP。說明LHRH可提高神經(jīng)元的興奮性，但不產(chǎn)生EPSP。LHRHLHRHR電壓門控N鈣通道抑制鉀離子通道去極化提快樂奮性77整理ppt78整理ppt八.藥物依賴與藥物濫用〔一〕藥物依賴性〔drugdependence):世界衛(wèi)生組織定義為：“具有藥物依賴性的藥物與有機體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)為一種強迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反響，為的是感受它的精神效應，或防止由于斷藥所引起的不適?？砂l(fā)生或不發(fā)生耐受性。1)Physicaldependence/Physiologicaldependence:Withdrawalsyndrome/abstinencesyndrome2)Psychicdependence:大局部依賴性藥物先產(chǎn)生精神依賴，后產(chǎn)生身體依賴；一旦產(chǎn)生身體依賴更加強精神依賴。致幻劑只產(chǎn)生精神依賴。藥物成癮〔addiction〕,精神依賴性是使人產(chǎn)生addiction的主要因素。79整理ppt〔二〕藥物濫用(drugaduse)是指與醫(yī)療目的無關(guān)的