缺血性卒中及微循環(huán)

見微知著—缺血性卒中與微循環(huán)1整理ppt中國—卒中高死亡率的重災(zāi)區(qū)JohnstonSCetal.LancetNeurol.2021;8(4):345-54.2整理ppt大腦微循環(huán)損傷小動脈和小靜脈損傷毛細(xì)血管損傷Stroke2000;31;1153-1161微循環(huán)障礙是缺血性腦卒中不可無視的重要環(huán)節(jié)缺血性卒中后腦微循環(huán)受到嚴(yán)重?fù)p害3整理ppt缺血性卒中存在顯著微循環(huán)障礙實(shí)驗(yàn)觀察大鼠缺血性卒中后2-168h的血漿再灌注情況。研究發(fā)現(xiàn)，半暗帶毛細(xì)血管異質(zhì)性顯著高于對側(cè)半球〔血管內(nèi)染料濃度系數(shù)代表毛細(xì)血管異質(zhì)性，濃度越高代表異質(zhì)性越大〕，提示卒中后半暗帶存在顯著微循環(huán)障礙。JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism(1999)19,1322–1328.P<0.054整理ppt微循環(huán)障礙持續(xù)存在并決定

缺血組織的損傷程度所有時間點(diǎn)，毛細(xì)血管灌注異質(zhì)性明顯高于對側(cè)半球，提示持續(xù)微循環(huán)障礙JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism(1999)19,1322–1328.微循環(huán)障礙決定著缺血組織的損傷程度ThrombosisResearch.Vol.74.SuppL1.pp.SI3--S19,19945整理ppt123血流動力學(xué)變化機(jī)械因素血管變化血管活性因子釋放

血小板聚集白細(xì)胞栓塞紅細(xì)胞淤積內(nèi)皮腫脹RomanL.Haberl.ThrombosisResearch.Vol.74.SuppL1.pp.SI3--S19,1994.微循環(huán)障礙涵蓋因素6整理ppt缺血性卒中后微血管舒縮功能異常物質(zhì)作用來源細(xì)胞外液K+濃度升高血管擴(kuò)張缺氧去極化細(xì)胞外液Ca+濃度降低血管擴(kuò)張興奮神經(jīng)元攝取腺苷血管擴(kuò)張ATP降解CO2血管擴(kuò)張微血管淤滯前列腺素血管擴(kuò)張膜降解自由基血管擴(kuò)張花生四烯酸代謝，白細(xì)胞活化，L-精氨酸代謝血栓素A2血管收縮膜降解，血小板血小板活化因子血管收縮膜降解，血小板RomanL.Haberl.ThrombosisResearch.Vol.74.SuppL1.pp.SI3--S19,1994.7整理ppt血小板活性產(chǎn)物導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙機(jī)制StephenF.Rodrigues,etal.CardiovascularResearch(2021)87,291–299.血小板在急性缺血期明顯聚集，導(dǎo)致血栓形成，并產(chǎn)生一系列活性產(chǎn)物如血栓素A2、促凝血因子、凝血酶、活性氧簇以及白介素等，損傷內(nèi)皮細(xì)胞HTohgi,etal.Stroke1991;22;17-21.8整理ppt白細(xì)胞活性產(chǎn)物損傷內(nèi)皮細(xì)胞StephenF.Rodrigues,etal.CardiovascularResearch(2021)87,291–299.IL-1,2,6,8,12TNF-α,β單核細(xì)胞趨化因子血小板活化因子組胺白三烯白細(xì)胞活性氧簇超氧化物過氧化氫氧化酶缺血性卒中后白細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基和炎癥因子，損傷內(nèi)皮細(xì)胞9整理ppt卒中后活性氧簇產(chǎn)生增多，

損傷內(nèi)皮細(xì)胞*P<0.05SHAM-假手術(shù)組ISR-缺血性卒中再灌組Ritteretal.BiolResNurs20056:281.實(shí)驗(yàn)觀察缺血性卒中大鼠，顯示外周白細(xì)胞-血小板持續(xù)聚集，在缺血及再灌期均有大量活性氧簇產(chǎn)生，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，提示白細(xì)胞-血小板聚集是缺血性卒中的有效生物學(xué)標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。缺血再灌注活性氧簇10整理pptStephenF.Rodrigues,etal.CardiovascularResearch(2021)87,291–299.內(nèi)皮層不完整Neuroendocrinologyletters,2001,22:81-86上述多因素導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，微循環(huán)障礙11整理ppt紅細(xì)胞變形能力下降

導(dǎo)致穿透微血管速度下降ElisabethPinard,etal.Stroke，2002;33:606-612.大腦中動脈阻塞前大腦中動脈阻塞后60min1、2、3、4分別代表毛細(xì)血管，a代表小動脈，v代表小靜脈實(shí)驗(yàn)觀察大鼠大腦中動脈阻塞后的微循環(huán)動力學(xué)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血后半暗帶毛細(xì)血管紅細(xì)胞流動受限〔阻塞后的動脈相比較阻塞前熒光染色顯著增強(qiáng)，血管染色越濃表示紅細(xì)胞淤積越嚴(yán)重〕，提示卒中后紅細(xì)胞通過毛細(xì)血管能力下降，微循環(huán)受阻。12整理ppt微循環(huán)障礙發(fā)生機(jī)制舒張因子↓收縮因子↑紅細(xì)胞變形能力降低血小板聚集氧化應(yīng)激白細(xì)胞聚集微循環(huán)障礙內(nèi)皮損傷微血管舒縮異常血栓形成13整理ppt改善微循環(huán)在挽救組織方面

發(fā)揮關(guān)鍵作用

改善微循環(huán)在挽救組織方面發(fā)揮關(guān)鍵作用

微循環(huán)成為治療干預(yù)目標(biāo)ThrombosisResearch.Vol.74.SuppL1.pp.SI3--S19,199414整理pptPGE1是改善微循環(huán)重要因子擴(kuò)張微小動脈和毛細(xì)血管，改善腦微循環(huán)血流1抑制活性氧，防止組織細(xì)胞缺血再灌注損傷2抑制炎癥反響〔抑制中性粒細(xì)胞激活及黏附分子表達(dá)等〕3抑制血小板聚集，抗血栓作用4增加紅細(xì)胞變形能力，改善微循環(huán)51、CarlsonLA．Lancet，1983，1：155—159.2、TamuraDY,MooreEE,PartrickDA,etShock,1998,9:171-176.3、HafezT,etal.JSurgRes.2007,138:88-99.4、KogaT,etal.ActaAnaesthesiolScand.2002,46:987-93.5、MiyabeM,etal.ActaAnaesthesiolScand2001，45(10)：1271一1275.15整理ppt血管直徑增加比例（%）小動脈小靜脈平均動脈壓PGE1可顯著改善腦微循環(huán)*P<0.05，**P<0.01M.MIYABE,etal.ActaAnaesthesiolScand2001;45:1271–1275.實(shí)驗(yàn)觀察不同濃度PGE1對家兔腦微血管直徑及MAP的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微動脈直徑顯著增加，顯示PGE1對微循環(huán)的改善。16整理pptPGE1可抑制氧化應(yīng)激IgorHuk,etal.Shock,2000,14(2):234-242.O2-濃度nmol/L○模型組△再灌前PGE1組□缺血前PGE1組●假手術(shù)組將家兔分為模型組、假手術(shù)組、再灌前予PGE1組和缺血前予PGE1組，觀察PGE1對家兔大腦缺血的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PGE1可使氧自由基釋放水平顯著降低，且越早干預(yù)效果越顯著，提示PGE1可顯著抗氧化，減輕氧化損傷。17整理ppt凱時-PGE1脂微球制劑18整理ppt凱時-靶向改善病變血管血流狀況19整理ppt防止盜血20整理ppt凱時靶向聚集于病變血管A.動脈硬化大鼠的血管壁B.正常大鼠的血管壁動脈硬化處可見大量熒光標(biāo)記脂微球沉積5.名倉一晶.正常血管未見脂微球沉積左側(cè)為大鼠動脈硬化血管橫斷面，動脈硬化處可見大量熒光標(biāo)記脂微球沉積，以膜融合和內(nèi)吞方式緩慢、有序地進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，發(fā)揮其藥理作用右側(cè)為大鼠正常血管，當(dāng)脂微球通過正常血管時，血管壁未見脂微球沉積21整理ppt凱時可有效改善腦微循環(huán)JOculpharmacolTher,2001,17(23):15-22.P<0.05動物實(shí)驗(yàn)顯示：凱時組視神經(jīng)腦血流顯著增加了61±49%，而對血壓無影響。提示凱時可靶向改善腦病變血管微循環(huán)血流。視神經(jīng)腦血流平均血壓22整理ppt凱時可顯著改善血流動力學(xué)易玉新，等.中日友好醫(yī)院學(xué)報，2004,18(1):20-22.急性缺血性卒中將71例老年急性腦堵塞患者隨機(jī)分為凱時治療組和維腦路通對照組，結(jié)果顯示凱時可顯著改善大腦中動脈血流速度，是治療老年腦堵塞平安有效的藥物。對照組凱時組23整理ppt凱時有效減少卒中后

氧化及炎癥損傷NF-κB是炎癥因子和氧自由基生成的重要調(diào)控因子包翠芳，等.中國腦血管病雜志，2007,4(6):268-272.SD大鼠N=30,*：與缺血對照組相比p<0.05***實(shí)驗(yàn)將30只腦缺血大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、對照組、凱時低、中、高劑量組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)凱時各劑量組大鼠腦組織NF-KB表達(dá)于核陽性細(xì)胞數(shù)均顯著低于對照組，提示凱時可有效減少卒中后氧化及炎癥損傷。24整理ppt凱時增加紅細(xì)胞膜流動性，改善微循環(huán)5-氮氧自由基硬脂酸對照組凱時(10-6mol/L)凱時(10-5mol/L)***P<0.05KazushiTsudaa,etal.JHypertens1999,17:201±210.實(shí)驗(yàn)觀察凱時對紅細(xì)胞膜流動性的作用，發(fā)現(xiàn)凱時可顯著降低紅細(xì)胞膜的5-氮氧硬脂酸序參數(shù)，增加紅細(xì)胞膜流動性及變形能力，改善微循環(huán)。5-氮氧自由基硬脂酸代表膜表層運(yùn)動狀態(tài)，參數(shù)值越小，膜流動性越大25整理ppt凱時顯著改善腦組織損傷Wistar大鼠N=40,*：與缺血再灌組相比p<0.05***馮國清，等.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2004,2(6)445-44726整理ppt凱時改善缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損凱時改善NIHSS評分凱時改善MESSS評分凱時改善神經(jīng)功能缺損評分周偉君.上海醫(yī)學(xué)，2007,30(2):94-96.檀國軍，等.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2006,27(5):389-390.李保華.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2007,10(5):16-17.*：與對照組相比，p<0.05；**：與對照組相比，p<0.01**NIHSS—美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表MESSS—改進(jìn)愛丁堡-斯堪的那維亞評分27整理pptMeta分析顯示：

凱時有效降低神經(jīng)功能缺損評分納入12篇文獻(xiàn)，747名急性缺血性中風(fēng)患者〔比較凱時+常規(guī)治療與常規(guī)治療〕，加用凱時有效降低神經(jīng)功能缺損評分中日友好醫(yī)院國家藥品臨床研究統(tǒng)計分析中心28整理ppt凱時顯著提高日常生活能力周偉君.上海醫(yī)學(xué)，2007,30(2):94-96.N=115對照組將l15例急性缺血性卒中患者分為凱時組(61例)和對照組(54例)，發(fā)現(xiàn)凱時可顯著改善患者生活能力。29整理ppt改善微循環(huán)帶來整體獲益delZoppoGJ.HallenbeckJMAdvancesinthevascularpathophysiologyofischemicstroke.

ThrombosisResearch.2000,98:73黃如訓(xùn)，等.腦梗死的微循環(huán)改變及其治療.中國神經(jīng)精神疾病雜志.2004,30:315-316Ischemicinjurytargetsthemicrovasculature,wheretheinflammatoryresponsesareinitiatedandcontributetotissueinjury.30整理ppt電鏡下差異顯著具備完整的實(shí)體球形立體構(gòu)造粒徑均一中空的泡狀結(jié)構(gòu)粒徑差異巨大凱時2029B10萬倍泰德制藥前列地爾20210205210萬倍國內(nèi)某廠家仿品北京工業(yè)大學(xué)固體微結(jié)構(gòu)與性能研究所荷蘭FEI公司QUANTA600型環(huán)境掃描電子顯微鏡并非所有脂微球品質(zhì)均相同31整理ppt粒徑分布差異凱時脂微球粒徑呈正態(tài)分布，90%以上在0.122-0.223um符合粒徑要求，平均粒徑與中間粒徑相差2%。曼新妥的脂肪乳，粒徑分布離散，只有60%符合粒徑要求，平均粒徑與中間粒徑相差56%。蓓暢，粒徑分布離散，僅有50%符合粒徑要求。平均粒徑與中間粒徑相差300%。32整理ppt脂微球技術(shù)難度高凱時2059K1仿品2021020822仿品20210701透射電鏡10萬倍下觀察，凱時能夠觀察到球形結(jié)構(gòu)，而仿制品電