安全性評(píng)價(jià)及生殖毒性

第一節(jié)

新藥臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容

12/14/202311、藥物注冊(cè)分類（1）未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品；（2）改變給藥途徑尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品；（3）已在國(guó)外市場(chǎng)上銷售但未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品；（4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，但不改變藥理作用的的原料藥或制劑。（5）改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（6）已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或制劑。12/14/20232新藥的安全性及有效性藥理學(xué)研究主要藥效學(xué)一般藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)毒理學(xué)研究12/14/20233毒理學(xué)研究急性毒性長(zhǎng)期毒性局部特殊毒性過敏性溶血性刺激性免疫毒性遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴性致突變?cè)囼?yàn)主要內(nèi)容主要藥效學(xué)試驗(yàn)一般藥理試驗(yàn)多成分的相互影響藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)藥理學(xué)研究12/14/20234評(píng)價(jià)目的確定潛在的毒性靶器官和毒性反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間、性質(zhì)、程度及其可逆性確定臨床監(jiān)測(cè)的安全性參數(shù)推算人體使用的安全起始劑量以及隨后的劑量遞增方案12/14/20235具體問題具體分析——品種特點(diǎn)最大限度暴露毒性（如果臨床上存在某些方面的安全性擔(dān)憂時(shí)則應(yīng)進(jìn)行該方面的非臨床安全性研究）執(zhí)行GLP毒性暴露結(jié)果向臨床過渡，利弊權(quán)衡——重在“評(píng)價(jià)”藥理毒理研究的整體性、綜合性、階段性說明書：“嚴(yán)進(jìn)”、“寬進(jìn)”一般原則12/14/20236（四）藥物毒理學(xué)研究在新藥臨床試驗(yàn)階段的任務(wù)第一期臨床研究第二期臨床研究第三期臨床研究不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)探索安全的人用劑量安全性{大范圍的社會(huì)考察提高療效，降低不良反應(yīng)療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）12/14/20237

三、藥理毒理研究資料

16、藥理毒理研究資料綜述；

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、

粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性

試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料；

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)

資料及文獻(xiàn)資料；

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

四、臨床研究資料

28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述；

29、臨床研究計(jì)劃及研究方案；

30、臨床研究者手冊(cè)；

31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件；

32、臨床研究報(bào)告；一、綜述資料

1、藥品名稱；

2、證明性文件；

3、立題目的與依據(jù)；

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)；

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)；

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿；

二、藥學(xué)研究資料

7、藥學(xué)研究資料綜述；

8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資

料及文獻(xiàn)資料；

9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品；

12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書；

13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

新藥申報(bào)材料匯總12/14/20238一次或24小時(shí)內(nèi)多次給予

動(dòng)物給藥途徑陰性對(duì)照組判斷安全范圍急性毒性研究12/14/20239急性毒性研究最大無反應(yīng)劑量未見反應(yīng)劑量（NOEL）：NoObservedEffectLevel未見不良反應(yīng)劑量（NOAEL）：NoObservedAdverseEffectLevel最小毒性反應(yīng)劑量最大耐受量（MTD）：MaximalToleranceDose最小致死劑量（MLD）：MinimalLethalDose半數(shù)致死量（LD50）：MedianLethalDose12/14/202310相關(guān)動(dòng)物給藥途徑劑量毒代動(dòng)力學(xué)——藥代研究在毒理學(xué)研究的延伸階段性——以不同給藥期限的長(zhǎng)期毒性研究來分別支持藥物進(jìn)入Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)（生產(chǎn)）

長(zhǎng)期毒性研究12/14/202311支持臨床療程超過2周的藥物II期和III期臨床試驗(yàn)所需動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究的最短給藥期限12/14/202312檢測(cè)指標(biāo)

常規(guī)指標(biāo)（一般癥狀、體重、攝食量）血液學(xué)指標(biāo)

：10項(xiàng)血液生化學(xué)指標(biāo)：12項(xiàng)（非嚙齒類16項(xiàng)）尿液分析指標(biāo)：9項(xiàng)（非嚙齒類）體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙齒類）組織病理學(xué)檢查臟器系數(shù)：12項(xiàng)組織病理學(xué)檢查：30項(xiàng)（非嚙齒類33項(xiàng)）恢復(fù)期12/14/202313局部用藥特殊毒性研究刺激性給藥部位的可逆性炎癥改變過敏性（變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)）特異性免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂，異?；虿±硇缘蘑裥?，快發(fā)或速發(fā)過敏型，IgE介導(dǎo)Ⅱ型，細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型，IgG介導(dǎo)Ⅲ型，免疫復(fù)合物型或血管炎型，IgG、IgM介導(dǎo)Ⅳ型，遲發(fā)型或結(jié)核菌素型，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)光敏性光毒性（光刺激性）光過敏性（光變態(tài)反應(yīng)）——Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)溶血性溶血及紅細(xì)胞凝聚免疫性溶血——Ⅱ型和

Ⅲ型過敏反應(yīng)非免疫性溶血12/14/202314刺激性制劑陰性對(duì)照皮膚刺激性注射給藥部位刺激性眼刺激性其他途徑給藥部位刺激性12/14/202315過敏性注射給藥全身主動(dòng)過敏試驗(yàn)（ASA）皮膚被動(dòng)過敏試驗(yàn)（PCA）經(jīng)皮給藥豚鼠最大化試驗(yàn)（GPMT）Buehler試驗(yàn)（BT）吸入給藥豚鼠吸入誘導(dǎo)刺激試驗(yàn)皮膚光毒性試驗(yàn)皮膚光過敏性試驗(yàn)陽性和陰性對(duì)照12/14/202316溶血性體外試管法（肉眼觀察）分光光度法陰性對(duì)照陽性對(duì)照（視情況）12/14/202317免疫毒性研究評(píng)價(jià)潛在的免疫原性檢測(cè)血清抗體滴度免疫復(fù)合物形成間接引起生物活性分子釋放

病理毒性（結(jié)合在長(zhǎng)毒中觀察）淋巴器官稱重血液學(xué)，血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)免疫器官組織病理學(xué)檢查12/14/202318免疫毒性研究對(duì)免疫功能的影響對(duì)脾抗體形成細(xì)胞（PFC）的影響（體液免疫功能HMI）——溶血空斑試驗(yàn)

對(duì)小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的影響（DTH，細(xì)胞免疫功能CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯

淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)：有絲分裂原（PHA，ConA，LPS，PWM）刺激成淋巴細(xì)胞化作用

NK細(xì)胞活性測(cè)定：乳酸脫氫酶（LDH）釋放法

過敏反應(yīng)-人源蛋白豚鼠價(jià)值很小，尚無可靠手段12/14/202319鼠傷寒沙門氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）陰性及陽性對(duì)照S9代謝激活

中國(guó)倉鼠肺成纖維細(xì)胞（CHL）染色體畸變?cè)囼?yàn)空白、溶劑、陽性對(duì)照S9代謝激活嚙齒動(dòng)物（小鼠）微核試驗(yàn)陰性及陽性對(duì)照遺傳毒性（致突變）研究12/14/202320Ⅰ段一般生殖毒性試驗(yàn)雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等雄性生育能力Ⅱ段致畸敏感期毒性試驗(yàn)胚胎毒性和潛在的致畸性Ⅲ段圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)子代動(dòng)物生殖毒性研究12/14/202321致癌性研究

創(chuàng)新藥

短期致癌試驗(yàn)哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)小鼠腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)

長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)12/14/202322具有精神神經(jīng)作用的藥物需要提供

身體依賴性試鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥催促試驗(yàn)誘導(dǎo)試驗(yàn)自然戒斷試驗(yàn)或替代試驗(yàn)

精神依賴性試驗(yàn)自身給藥藥物依賴性研究12/14/202323科學(xué)的，“case-by-case”的設(shè)計(jì)思路通過藥理作用來選擇相關(guān)動(dòng)物可采用一種動(dòng)物免疫原性非常重要遺傳毒性通常不要求代謝研究通常不要求兩年的致癌性試驗(yàn)通常不要求沒有仿制品？大多數(shù)品種的研究?jī)?nèi)容相似通過代謝來選擇相關(guān)動(dòng)物要求采用嚙齒和非嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)

通常沒有免疫原性要求進(jìn)行遺傳毒性研究

要求進(jìn)行代謝研究

要求進(jìn)行兩年的致癌性試驗(yàn)有仿制品生物制品小分子化合物非臨床安全性評(píng)價(jià)的主要不同12/14/202324第二節(jié)藥物生殖和發(fā)育毒性作用12/14/20232512/14/202326生殖過程

生殖細(xì)胞的發(fā)生形成交配受精合子形成著床胚胎形成及發(fā)育分娩哺乳生殖毒性學(xué)發(fā)育毒性學(xué)12/14/202327一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術(shù)語1、胚胎毒性指藥物對(duì)胚胎的選擇毒性作用。2、胚胎毒物

具有胚胎毒性的物質(zhì)。3、致畸性指胚胎在器官發(fā)育期接觸藥物后，能造成永久性結(jié)構(gòu)或功能畸形。12/14/2023284、致畸劑

具有致畸性并使出生缺陷發(fā)生率明顯增加的物質(zhì)。5、母體毒性

指對(duì)懷孕動(dòng)物的毒性效應(yīng)。6、致畸指數(shù)

指藥物等對(duì)母體的半數(shù)致死量與最小致畸量之比。12/14/202329二、男性生殖毒性學(xué)

男性生殖毒性學(xué)

精子的產(chǎn)生精子輸送神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)12/14/202330一）精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過程12/14/202331特定靶位—睪丸內(nèi)環(huán)境

與精子快速生成過程有關(guān)的細(xì)胞分裂和代謝活性，對(duì)某些類型的損傷特別敏感。藥物特別容易損害DNA或影響快速生長(zhǎng)組織需要的細(xì)胞蛋白功能或細(xì)胞呼吸。

DNA損害蛋白質(zhì)損傷

12/14/202332二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸

雄激素黃體生成素（LH）促性腺激素釋放激素（GnRH）12/14/202333三、女性生殖毒理學(xué)女性生殖毒理學(xué)女性生殖系統(tǒng)的功能

12/14/202334一）卵細(xì)胞毒性

阻滯原始卵母細(xì)胞，影響進(jìn)一步的成熟和排卵。如抗癌藥--白消安。二）卵巢體細(xì)胞和生殖道毒性卵巢體萎縮—環(huán)氧樹脂、呋喃妥因輸卵管和子宮萎縮—鎘12/14/202335三）生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性下丘腦-垂體-性腺軸促性腺激素釋放激（GnRH）

黃體生成素LH

促卵泡素FSH

雌激素孕激素12/14/202336四、發(fā)育毒理學(xué)發(fā)育毒理學(xué)關(guān)注的是受精后胚胎發(fā)育的整個(gè)過程。

12/14/202337發(fā)育的三個(gè)過程

早胚期后胚期胎兒期一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失二）胚胎毒性反應(yīng)三）胎兒發(fā)育損害12/14/202338五、毒性試驗(yàn)一）一般生殖毒性試驗(yàn)藥物對(duì)生殖過程第一階段的影響，主要反映妊娠前及妊娠初期的情況。實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、觀察與報(bào)告12/14/202339二）致畸胎試驗(yàn)

生殖過程第二階段，確定藥物是否具有胚胎毒性或致畸性。

實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、觀察與檢查6、報(bào)告7、判定

12/14/202340三）圍生期毒性試驗(yàn)

生殖過程第三階段，反映藥物對(duì)胚胎發(fā)育后期、母代分娩過程、哺乳期的影響。實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、