1-2-氰乙基-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯的合成

1-2-氰乙基-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯的合成

6.7-2羥基-5h-1-氮不僅是第四代頭孢菌素的典型代表，也是頭孢菌素的一個(gè)側(cè)鏈。根據(jù)研究，它還具有重要的抗?jié)兒涂拱┥砘钚?。主要用于藥物、殺菌劑和抗菌劑的研究，以及植物保護(hù)劑、合成樹(shù)木脂、海防、塑料等的廣泛使用。Kusumi等采用熱重排反應(yīng),以環(huán)戊酮和O-烯丙基鹽酸羥胺為原料,200℃反應(yīng),合成了目標(biāo)產(chǎn)物,收率20%;Ranganathan等以N-羥基鄰苯二甲酰亞胺為起始物,也通過(guò)熱重排反應(yīng),產(chǎn)物總收率為23%;宮平等對(duì)上述Koyama等的工藝進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn),以氧氣代替空氣,將反應(yīng)收率提高到35%,但熱重排反應(yīng)由于其反應(yīng)溫度較高,使反應(yīng)物及生成物容易炭化,增加了產(chǎn)物的分離難度,影響產(chǎn)物的收率.催化脫水脫氫的方法是以環(huán)戊酮為原料,產(chǎn)物收率為33%,但是所用脫氫催化劑鈀碳價(jià)格較高.Friedlander縮合反應(yīng)也被用于6,7-二氫-5H-1-氮茚的合成,Breitmaier等以三乙胺和乙酸哌啶為催化劑,將環(huán)戊酮和3-氨基丙烯醛于120℃下反應(yīng),脫水生成6,7-二氫-5H-1-氮茚,收率35%;在總結(jié)前人研究的基礎(chǔ)上,Thummel等改用乙酸銨為催化劑,但收率僅16%,由于Friedlander縮合反應(yīng)所使用的3-氨基丙烯醛合成比較困難,并且該反應(yīng)的副反應(yīng)較多,因此給產(chǎn)品的分離帶來(lái)很大的困難.Frissen等利用Diels-Alder反應(yīng),以二嗪為原料,合成了6,7-二氫-5H-1-氮茚,收率可達(dá)63%;而以三嗪作原料,收率僅38%,此反應(yīng)的收率雖然較高,但原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜,難于制備,因此限制了它的使用.Epsztajn等先以烯胺和丙烯醛合成1,5-二羰基化合物,1,5-二羰基化合物再與鹽酸羥胺反應(yīng)得到6,7-二氫-5H-1-氮茚,此步收率15%,此方法雖然在理論和應(yīng)用上都值得關(guān)注,但反應(yīng)收率有待提高.近幾年來(lái),又有以丙炔胺和羰基化合物為原料一步合成6,7-二氫-5H-1-氮茚的報(bào)道,收率高達(dá)77%.一鍋法雖然過(guò)程簡(jiǎn)單,收率較高,但原料價(jià)格較高,催化劑的選擇以及壽命問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究.綜上所述,盡管所報(bào)道的6,7-二氫-5H-1-氮茚的合成方法較多,但仍存在某些缺陷.因此,我們開(kāi)展了對(duì)6,7-二氫-5H-1-氮茚合成工作的研究,設(shè)計(jì)了一條新的采用固定床反應(yīng)器合成6,7-二氫-5H-1-氮茚的路線(xiàn)(Scheme1),該路線(xiàn)無(wú)論從原料來(lái)源、成本還是操作方法的簡(jiǎn)便性方面都有了很大改善,為6,7-二氫-5H-1-氮茚的工業(yè)化生產(chǎn)開(kāi)拓了新的途徑.1實(shí)驗(yàn)部分1.1tms內(nèi)標(biāo)VarianINOVA500MHz核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo));北京分析儀器廠SP2100氣相色譜儀(高純N2作載氣,氫火焰離子檢測(cè)器,SE-54石英毛細(xì)管柱).所用試劑和溶劑均為分析純;所用的水均為去離子水.1.22a-6-甲基苯磺酸酯的合成于500mL四口瓶中加入甲苯350mL,攪拌,油浴加熱,共沸脫水后,降溫至100℃,向反應(yīng)瓶中滴加29.3%甲醇鈉甲醇溶液(30.41g,0.165mol),共沸除甲醇至無(wú)甲醇流出.向上述反應(yīng)液中緩慢滴加己二酸二甲酯(26.13g,0.150mol),約1h滴加結(jié)束,加熱回流反應(yīng)4h,反應(yīng)過(guò)程中不斷蒸出反應(yīng)生成的甲醇.TLC監(jiān)控反應(yīng),反應(yīng)完畢后降溫至0～5℃,小心緩慢滴加6%的HCl溶液至白色固體消失.分液,水相用甲苯(30mL×3)萃取.合并有機(jī)相,分別用100mL5%Na2CO3溶液和去離子水洗.旋蒸除去溶劑得粗產(chǎn)品,粗產(chǎn)品經(jīng)減壓蒸餾得純品17.52g,收率82.2%,GC純度97.6%.1.31u3000酸、堿法合成nmrcdcl3,500z-3-乙基雙環(huán)[3.0～5℃下,向2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(21.30g0.150mol)與甲苯(20mL)的混合物中,滴加40%芐基三甲基氫氧化銨甲醇溶液(0.5mL)并不斷攪拌.然后向上述反應(yīng)液中緩慢滴加丙烯腈(7.95g,0.150mol),保持體系溫度不高于5℃,約20min滴加完畢.在此溫度下繼續(xù)攪拌15min后,于室溫?cái)嚢?0min.TLC監(jiān)控反應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后,緩慢滴加濃鹽酸至pH=5,加水50mL稀釋,分液.水相用乙醚(30mL×3)萃取,合并有機(jī)相,分別用50mL5%Na2CO3溶液和去離子水洗,旋蒸除去溶劑,得油狀物24.13g,收率82.5%,GC測(cè)得其純度為97.2%.1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.80～1.97(m4H),2.06～2.12(m,6H),2.17～2.24(m,1H),2.30～2.49(m,4H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ:13.17,19.7029.43,33.73,37.87,52.92,58.80,119.47,170.94,213.83.1.43gc-ms-nmr萃取將1-(2-氰乙基)-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(16.98g0.087mol)與4mol/LHCl(210mL)混合,45℃攪拌25hTLC監(jiān)控反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液用乙醚(70mL×5)萃取,合并有機(jī)相,分別用50mL5%Na2CO3溶液和去離子水洗,無(wú)水MgSO4干燥,過(guò)濾,旋蒸除去溶劑,得9.89g無(wú)色液體,收率84.0%,GC純度93.8%.1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.41～1.50(m,1H),1.53～1.60(m1H),1.70～1.79(m,1H),1.93～2.14(m,4H),2.20～2.29(m,2H),2.38～2.50(m,2H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ:15.56,20.67,25.72,29.54,37.95,47.56,119.65219.64.1.56gc-ms分析結(jié)果10%的3-(2-氧代環(huán)戊基)丙腈的甲苯溶液以流速1.0mL/min通入固定床中的催化劑床層,催化劑為Ni-Cu/γ-Al2O3,氫壓保持0.4MPa,床層溫度210℃.得到產(chǎn)品混合液經(jīng)GC分析含6,7-二氫-5H-1-氮茚59.3%.1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:2.04～2.10(m,2×H-6),2.88(t,J=7.5Hz,2×H-5),2.97(t,J=7.5Hz,2×H-7),6.96(dd,J=7.5,5.0Hz,H-4),7.43(dd,J=7.5,1.5Hz,H-3),8.28～8.29(m,H-2);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ:23.20,30.85,34.38,121.04,132.10,136.95,147.54,165.70.2tri能力比對(duì)開(kāi)環(huán)反應(yīng)的影響以?xún)r(jià)廉易得的己二酸二甲酯作原料,經(jīng)Dieckmann縮合反應(yīng)得到化合物3.首先反應(yīng)需共沸除去甲苯中的水,避免催化劑甲醇鈉遇水分解而喪失活性;并且反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)不斷蒸出生成的甲醇,確保反應(yīng)在較高的溫度下進(jìn)行.文獻(xiàn)報(bào)道用金屬鈉作催化劑,但由于金屬鈉存在一定的危險(xiǎn)性,因此我們?cè)诩妆交亓鞯臈l件下,以甲醇鈉為催化劑,制得了化合物3,收率82.2%.由Michael加成反應(yīng)的機(jī)理(Scheme2)可知,化合物3在堿的催化下,先生成烯醇鹽再與丙烯腈加成,因此我們首先考慮選用與第一步Dieckmann縮合反應(yīng)相同的催化劑甲醇鈉甲醇溶液,如果可行,那么在第一步反應(yīng)結(jié)束時(shí),反應(yīng)將不再需要酸化,而可直接進(jìn)行Michael加成反應(yīng),使反應(yīng)操作得以簡(jiǎn)化.遺憾的是實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有得到預(yù)期的加成產(chǎn)物1-(2-氰乙基)-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(4),而是得到了開(kāi)環(huán)產(chǎn)物2-氰乙基己二酸二甲酯(6),并且當(dāng)反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng),溫度越高時(shí),開(kāi)環(huán)產(chǎn)物的收率越高,最高可達(dá)94.2%.我們對(duì)開(kāi)環(huán)反應(yīng)的機(jī)理(Scheme3)進(jìn)行了推測(cè):可能是因?yàn)槿芤褐写罅看嬖诘?OCH3進(jìn)一步進(jìn)攻羰基碳原子,進(jìn)而使加成產(chǎn)物發(fā)生了開(kāi)環(huán).因此-OCH3的存在是導(dǎo)致開(kāi)環(huán)反應(yīng)的關(guān)鍵所在.為此我們將催化劑改用文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)的芐基三甲基氫氧化銨(TritonB)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的選擇性非常好,只生成單一的1-位加成產(chǎn)物1-(2-氰乙基)-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(4),即使大大增加丙烯腈投料量也未見(jiàn)1,3-位二加成產(chǎn)物生成;但當(dāng)增大催化劑TritonB用量時(shí),發(fā)現(xiàn)有開(kāi)環(huán)副產(chǎn)物生成,其收率隨TritonB用量的增加而相應(yīng)增多.究其原因與以上我們的推測(cè)相同,也是-OCH3作用的結(jié)果,因?yàn)榉磻?yīng)所用TritonB為40%芐基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液,因此隨TritonB用量的增加,甲醇的量相應(yīng)增加,-OCH3濃度增加,開(kāi)環(huán)反應(yīng)得以進(jìn)行.所以,TritonB用量應(yīng)嚴(yán)格控制,即每0.15mol原料加入0.5mL40%芐基三甲基氫氧化銨甲醇溶液.由于化合物4中既含有酯基又含有氰基,要選擇性地水解脫羧而使氰基不被水解,催化劑的選擇是至關(guān)重要的.通常酯基在酸性和堿性環(huán)境下都可以發(fā)生水解反應(yīng),且不同強(qiáng)度的酸堿、不同濃度,以及不同溫度對(duì)脫羧效果的影響有很大區(qū)別.實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),室溫堿性條件下,化合物4在2～5.5h內(nèi)就可生成產(chǎn)物5,但同時(shí)又不可避免地得到了大量開(kāi)環(huán)副產(chǎn)物6,而且堿性越強(qiáng)反應(yīng)越快(Scheme4);同時(shí)反應(yīng)需要加入溶劑以溶解固體原料4,如果采用醇類(lèi)作為溶劑,則開(kāi)環(huán)產(chǎn)物6成為主要產(chǎn)品,這與文獻(xiàn)報(bào)道的有所區(qū)別,不同的醇會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的酯的生成,因此應(yīng)避免使用醇類(lèi)溶劑.由于堿性水解不可避免地生成大量副產(chǎn)物,因此嘗試進(jìn)行酸性水解.氰基在鹽酸濃度為4～8mol/L范圍水解相對(duì)較弱,水解分兩步進(jìn)行,在4mol/LHCl時(shí)k2大約是k1的15倍,第一步為速率的控制步驟,其水解速度相對(duì)較慢,因此我們選擇鹽酸作為水解酸.實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)酸性水解在室溫下需要較長(zhǎng)時(shí)間,因此反應(yīng)溫度設(shè)定在45℃,25h后產(chǎn)物5收率達(dá)84.0%.進(jìn)一步將化合物5通入固定床反應(yīng)器中,采用鎳銅系催化劑可以有效地將5加氫環(huán)合生成飽和化合物7和目標(biāo)產(chǎn)物1(如表1所示).實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)增加催化劑中鎳的含量時(shí),飽和化合物7的收率明顯增加,因此鎳的加入對(duì)化合物5中的氰基起到了主要的還原作用;而當(dāng)增加催化劑中銅的含量時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物1的收率增加明顯,因此銅的加入促進(jìn)了脫氫芳構(gòu)化.我們對(duì)不同鎳銅比催化劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),以Ni-Cu(質(zhì)量比為25∶15)為催化劑0.4MPa氫壓,210℃反應(yīng),10%的3-(2-氧代環(huán)戊基)丙腈的甲苯溶液1.0mL/min進(jìn)料速度,可得到22.7%的飽和化合物7,目標(biāo)產(chǎn)物1收率59.3%,效果最好.值得注意的是如果將催化環(huán)合的反應(yīng)混合液作為原料重復(fù)通過(guò)催化劑繼續(xù)反應(yīng)時(shí),GC檢測(cè)顯示目標(biāo)產(chǎn)物1收率明顯提高,表明未反應(yīng)的原料5再次與催化劑接觸可繼續(xù)被催化環(huán)合,轉(zhuǎn)化為化合物7和1,原料轉(zhuǎn)化率提高;而飽和化合物7則能夠被催化劑脫氫進(jìn)行芳構(gòu)化轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物1.因此,可以通過(guò)將產(chǎn)品混合液多次反復(fù)通過(guò)催化劑或增加催化劑床層高度來(lái)提高此步反應(yīng)的收率.3化合物3-2-氰乙基-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯3a的合成以?xún)r(jià)廉易得的己二酸二甲酯為原料,在甲醇鈉的催化下,通過(guò)Dieckmann縮合反應(yīng)得到2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(3),收率