辣椒素類物質(zhì)的生物活性及其與香草酸受體亞型1的關(guān)系

辣椒素類物質(zhì)的生物活性及其與香草酸受體亞型1的關(guān)系

青椒是一種具有強(qiáng)烈辣刺激味道的配合物，生物活性豐富。辣椒素通過結(jié)合辣椒素受體釋放多種神經(jīng)肽而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、擴(kuò)張血管、保護(hù)胃黏膜及抗腫瘤等的作用。1青椒的化學(xué)結(jié)構(gòu)和研究1.1辣椒素受體亞類vr1辣椒素是一種香草酰胺衍生物,化學(xué)結(jié)構(gòu)為8-甲基-N-香草基-6-壬烯基酰胺(C18H27NO3),呈單斜長方形片狀無色結(jié)晶。此后發(fā)現(xiàn)了的辣椒素同系物統(tǒng)稱辣椒素類物質(zhì)。迄今已發(fā)現(xiàn)約14種辣椒素同系物,其中辣椒素(75%)辣味最強(qiáng),與二氫辣椒素共占辣椒所含辣味物質(zhì)的90%以上。1997年Julius成功克隆辣椒素受體,命名為香草酸受體亞型1(VR1)。結(jié)構(gòu)上,VR1與瞬時受體電位(TRP)家族的一些成員在氨基酸序列上有23%的同源性,又命名為瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1),是一種配體門控的非選擇性陽離子通道。親水性分析顯示,它有6個跨膜區(qū),在第5、6個跨膜區(qū)間有一孔道功能區(qū),此結(jié)構(gòu)參與并調(diào)控了辣椒素激活TRPV1的過程。1.2辣椒素和trpv1VR1的神經(jīng)元在體內(nèi)分布廣泛,參與了體內(nèi)多項(xiàng)生理、病理活動。辣椒素與TRPV1結(jié)合,激活了與受體直接偶聯(lián)的膜離子通道,使鈣離子通道開放,鈣離子內(nèi)流,胞質(zhì)中鈣離子濃度升高,引起神經(jīng)元及其纖維釋放神經(jīng)肽,如P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、血管活性腸肽(VIP)和興奮性氨基酸(如谷氨酸、天門冬氨酸)。辣椒素可調(diào)節(jié)外周血管的舒縮、影響血壓;對缺血心肌起保護(hù)作用;參與哮喘的發(fā)生;調(diào)節(jié)胃酸的分泌,促進(jìn)胃腸蠕動;介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。TRPV1是一配體門控的非選擇性陽離子通道,可被辣椒素、H+、傷害性熱刺激、大麻受體激動劑anandamide和花生四烯酸的代謝產(chǎn)物12-(S)-HPETE激活。TRPV1基因消除小鼠對辣椒素刺激不敏感。1.3青椒的應(yīng)用1.3.1辣椒素對hsf血管的調(diào)節(jié)辣椒素可特異性作用于心肌末端辣椒素敏感神經(jīng)C類纖維的TRPV1,促進(jìn)CGRP釋放,通過抑制副交感神經(jīng),抑制心肌鉀、鈉離子通道,改善心功能,對心血管發(fā)揮調(diào)控作用。CGRP由37個氨基酸組成,是體內(nèi)擴(kuò)血管作用最強(qiáng)的感覺神經(jīng)肽,廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及器官、組織中,在肺內(nèi)較為豐富,血漿中亦含有CGRP。CGRP對于不同類型的血管,可分別起到調(diào)節(jié)其極性和通透性的作用。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),辣椒素可縮短正常幾內(nèi)亞豬乳頭肌動作電位間期,減慢乳頭肌部分去極化時0相期的最大速度。辣椒素對兔竇房結(jié)和房室結(jié)呈負(fù)變時作用,延長起搏點(diǎn)細(xì)胞的復(fù)極化。大鼠試驗(yàn)證實(shí),腦干注射微量辣椒素,對血壓、心率、血管張力和腎交感神經(jīng)放電有興奮作用。腸系膜上的一些小阻力血管,可通過激動TRPV1釋放內(nèi)皮衍生超級化因子(EDHF),使血管舒張。而一些大的容量血管,不依賴EDHF,辣椒素直接刺激TRPV1引起血管擴(kuò)張,導(dǎo)致血壓降低。在內(nèi)皮缺失的兔冠狀動脈上,辣椒素可直接激活TRPV1,引起鈣離子內(nèi)流,釋放CGRP,引起冠脈舒張。1.3.2胞質(zhì)內(nèi)鈣離子檢測辣椒素作用于傳遞化學(xué)刺激、熱刺激和壓力感受器的外周傳人神經(jīng)纖維,激活TRPV1,引起胞外鈣離子內(nèi)流,導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度升高,進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放興奮性氨基酸以及SP、CGRP等神經(jīng)肽,耗竭并抑制其形成,阻斷疼痛和搔癢由外周神經(jīng)向中樞神經(jīng)的傳導(dǎo)通路。局部或膀胱內(nèi)使用辣椒素可以改變機(jī)體對慢性搔癢、疼痛和高敏狀態(tài)的耐受性,例如糖尿病神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、變態(tài)反應(yīng)或尿毒癥性搔癢、叢集性頭痛、關(guān)節(jié)炎疼痛以及膀胱尿道的高敏感性和高反應(yīng)性。1.3.3治療急性嘴唇炎TRPV1參與介導(dǎo)炎癥條件下傷害性熱刺激引起的痛覺過敏。文獻(xiàn)表明,辣椒素治療可使SP的免疫反應(yīng)纖維減少,通過降低感覺神經(jīng)敏感性,緩解并消除變應(yīng)性鼻炎的炎癥反應(yīng),從而達(dá)到治療效果。Tohda等研究表明,急性外周炎可減少背根神經(jīng)節(jié)中TRPV1的mRNA水平,增加TRPV1mRNA經(jīng)軸突向周圍和中樞末梢的轉(zhuǎn)運(yùn)。急性炎癥引起TRPV1在神經(jīng)末梢的表達(dá)上調(diào),至少是由TRPV1mRNA的軸漿運(yùn)輸增加實(shí)現(xiàn)的;在急性炎癥中,背根神經(jīng)節(jié)的中樞端對辣椒素的敏感性增加。從而認(rèn)為TRPV1可能參與了初級傳入神經(jīng)對辣椒素的高敏性并調(diào)節(jié)炎性痛覺。1.3.4預(yù)防藥物的研磨和一個判斷標(biāo)準(zhǔn)辣椒素可誘導(dǎo)感覺傳入神經(jīng)C纖維活化,釋放神經(jīng)肽如SP,刺激人類呼吸道的黏膜下腺分泌黏液,通過激活速激肽NK1受體(優(yōu)先被SP激活)而刺激豚鼠呼吸道杯狀細(xì)胞的黏液分泌,增加血漿滲出和血管對速激肽誘發(fā)哮喘的擴(kuò)張反應(yīng),引起支氣管收縮和神經(jīng)原性炎癥。Cho等收集38名干咳患者的鼻灌洗液標(biāo)本,患者的胸片、肺活量和支氣管應(yīng)激反應(yīng)均正常。同樣取14名健康人的鼻灌洗液標(biāo)本,用辣椒素激發(fā)被實(shí)驗(yàn)者咳嗽的敏感性。結(jié)果顯示,吸入辣椒素可提高神經(jīng)生長因子的水平,增加咳嗽敏感性。1.3.5毒副反應(yīng)trpv1免疫組化和RT-PCR法檢測發(fā)現(xiàn),人和小鼠的3T3-L1-前脂肪細(xì)胞、內(nèi)臟脂肪組織中存在TRPV1通道。辣椒素結(jié)合TRPV1受體引起鈣離子內(nèi)流,阻止3T3-L1-前脂肪細(xì)胞分化,抑制脂肪合成。采用siRNA技術(shù)靜默3T3-L1-前脂肪細(xì)胞中TRPV1相關(guān)基因,可減少辣椒素引起的鈣離子內(nèi)流,增加脂肪合成。給未敲除TRPV1雄性野生型小鼠高脂肪飲食并口服辣椒素120d,可控制體重增加。辣椒素通過激活TRPV1受體而抑制脂肪合成、降低脂肪細(xì)胞數(shù)量和體積,防治肥胖。1.3.6辣椒素的保護(hù)作用研究表明,辣椒素具有保護(hù)人和動物胃黏膜的作用。辣椒素可抑制酸分泌,促進(jìn)碳黏液分泌,改善胃黏膜血流,降低胃內(nèi)酸濃度;對乙醇、阿斯匹林及應(yīng)激所致的胃黏膜損傷有明顯的保護(hù)作用。辣椒素通過TRPV1特異性地作用于辣椒素感覺傳入神經(jīng),釋放CGRP等神經(jīng)遞質(zhì),增加胃黏膜血流,在細(xì)胞保護(hù)中發(fā)揮重要作用。辣椒素可預(yù)防內(nèi)毒素誘導(dǎo)的腸黏膜損害,促進(jìn)醋酸誘導(dǎo)的胃潰瘍愈合,這可能與其增加胃黏膜血流有關(guān)。辣椒素還可促進(jìn)胃腸蠕動,增加術(shù)后胃腸動力,減少腸梗阻的發(fā)生。1.3.7辣椒素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡近年來,辣椒素已被作為抗癌劑而倍受關(guān)注。一系列研究表明,辣椒素可能通過抑制細(xì)胞代謝活動,而抑制基因突變。細(xì)胞培養(yǎng)顯示,辣椒素通過降低還原型輔酶Ⅰ(NADH)的活動而抑制宮頸癌、卵巢癌和乳房腺癌細(xì)胞的增殖;通過調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞株p53和/或c-myc的過度表達(dá),改變腫瘤相關(guān)基因編碼的表達(dá);增加氧化反應(yīng)和升高線粒體跨膜電位,誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,表現(xiàn)為核質(zhì)和胞漿固縮、胞膜空泡化形成凋亡小體,迅即被鄰近細(xì)胞吞噬、消化。有研究表明,辣椒素可下調(diào)前列腺特異性抗原(PSA)和雄激素受體,增加p53、P21和Bax基因的表達(dá),誘導(dǎo)雄激素受體陰性和陽性的前列腺細(xì)胞凋亡,抑制前列腺癌的細(xì)胞增殖,同時,減少雄激素靶基因的轉(zhuǎn)錄。辣椒素通過阻止核轉(zhuǎn)移抑制細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κ)的活化;還可抑制蛋白酶的活性,阻止NF-κB抑制蛋白α(IκBα)的降解,防止NF-κB的活化。文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),加用辣椒素培養(yǎng)24h后,胃癌細(xì)胞數(shù)明顯減少,DNA碎裂,凋亡小體增加,并呈劑量依賴性。同時,抗凋亡蛋白Bcl-2下調(diào),從而認(rèn)為辣椒素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是通過Bcl-2敏感凋亡通路。文獻(xiàn)證實(shí),辣椒素可抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、DNA合成、趨化性和毛細(xì)血管生成,從而抑制腫瘤引起的血管形成。文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),TRPV1在人前列腺癌細(xì)胞(PC-3)和前列腺組織中表達(dá)。辣椒素通過激活單磷酸腺苷激酶和增加乙酰輔酶A羧化酶鈍性體的表達(dá),誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29細(xì)胞凋亡。1.3.8椒素激活trpv1人類的毛囊主要是在外根鞘和毛基質(zhì),也表達(dá)有TRPV1,辣椒素激活該部位的TRPV1,產(chǎn)生劑量依賴性和TRPV1特異的抑制毛干延伸及增殖,并誘導(dǎo)凋亡,使毛囊退化,上調(diào)抑制頭發(fā)生長的細(xì)胞因子的表達(dá),同時下調(diào)頭發(fā)生長刺激因子的表達(dá)。1.4辣椒素—不良反應(yīng)大劑量使用辣椒素可引起傳人神經(jīng)C纖維變性。對新生期Wistar大鼠大劑量使用辣椒素,可使部分體積較小的神經(jīng)元細(xì)胞死亡,使動物永久性痛覺喪失。辣椒素作用于皮膚外周神經(jīng)末梢,產(chǎn)生灼痛感,并引起局部區(qū)域充血,甚至神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。辣椒素可刺激黏膜引起噴嚏、鼻出血、咳嗽、黏液分泌、流淚、支氣管收縮、呼吸困難等癥狀。但隨著用藥次數(shù)增加,將逐漸減輕或消失。文獻(xiàn)對20年來辣椒素應(yīng)用于人體的咳嗽激發(fā)試驗(yàn)的122篇文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié),未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。2辣椒素的生物學(xué)作用機(jī)制辣椒