西咪替丁和雷尼替丁在兒童皮膚損傷中的治療作用

西咪替丁和雷尼替丁在兒童皮膚損傷中的治療作用

一、cd治療hpv感染的療效l2受體抗劑可減少胃腸道潰瘍、糜爛性胃食管反流和胃腸道高分泌，包括朱隆納綜合征、系統(tǒng)肥大細(xì)胞增多癥和多發(fā)性生殖器。H2受體拮抗劑最常見的未經(jīng)批準(zhǔn)的皮膚病適應(yīng)證為皮膚感染和慢性蕁麻疹。西咪替丁(Cd)和雷尼替丁(Rd)是皮膚科醫(yī)生最常用的兩種H2受體拮抗劑。Cd的耐受性好,它的副作用有頭昏、輕度嗜睡(劑量為800~1600mg/d)、可逆性的意識模糊(尤其合并有肝腎疾病的老年人)、胃腸功能障礙、可逆性的劑量依賴性的血清轉(zhuǎn)氨酶和肌酐升高等。Cd與其它藥可發(fā)生相互作用,它可以和細(xì)胞色素P450酶的血紅素鐵結(jié)合,通過競爭抑制降低其他聯(lián)用藥物的代謝,Cd加強(qiáng)抗凝藥和鎮(zhèn)靜藥的藥理作用。Cd抑制羥嗪、氨苯砜的代謝,這一特性可用于一些皮膚病的治療中。Rd比Cd的副作用少,更容易耐受,Rd沒有抗雄性激素的作用,與其他藥沒有相互作用。Cd有免疫調(diào)節(jié)作用,阻斷T抑制細(xì)胞的作用,增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。此藥可用于治療細(xì)胞免疫缺陷所致的系統(tǒng)性及皮膚疾病。有許多文獻(xiàn)報(bào)道Cd在治療人類乳頭瘤病毒(HPV)感染中有價(jià)值。HPV感染較頑固,療效不佳。一項(xiàng)由32例兒童(3~16歲)組成的非對照試驗(yàn)顯示Cd治療頑固性的尋常疣和扁平疣有效:Cd,25~40mg/kg/d,分3~4次服用,2/3的患者同時(shí)外用水楊酸,6~7周后所有的皮損變平,2個(gè)月時(shí),81%的患者皮損完全消退,無復(fù)發(fā),未發(fā)現(xiàn)藥物的副作用。因?yàn)镃d安全、方便,有人認(rèn)為它是治療兒童HPV感染的一線藥。Glass等報(bào)道大劑量的Cd治療成人疣是安全、有效的。一項(xiàng)由20例成人組成的開放試驗(yàn)顯示,Cd30~40mg/kg/d,3個(gè)月后,分別有17%和67%的患者達(dá)到部分或完全消退,未治愈者繼續(xù)服藥30mg/kg/d,隨診1年,所有患者的皮損均消退。13例泛發(fā)傳染性軟疣的兒童給予Cd,40mg/kg/d,2個(gè)月后,有10例皮損消退,無副作用發(fā)生。作者認(rèn)為Cd可用于治療免疫功能低下的泛發(fā)性和面部的傳染性軟疣。經(jīng)觀察,面部的皮損較其他部位消退慢。同時(shí)也有一些研究結(jié)果顯示Cd對皮膚的HPV感染無效,與對照組相比差異無顯著性。Karabulut等將54例頑固性非生殖器部位HPV感染患者隨機(jī)分為兩組,其中一組給予Cd,400mg每日3次,另一組服用安慰劑,進(jìn)行雙盲試驗(yàn),在治療過程中若有新的皮損出現(xiàn)則停藥,結(jié)果治療組和對照組分別為37%和25%的患者治愈,兩組之間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異無顯著性。在16歲以下的患者中治療組和安慰劑組中的痊愈率分別為25%和51%。作者認(rèn)為Cd很可能在治療扁平疣中有效,提示其對HPV感染可能有選擇性?？傊?在雙盲對照隨機(jī)的研究試驗(yàn)中Cd治療HPV感染效果不佳,與上述開放試驗(yàn)的結(jié)果不一致。有人認(rèn)為Cd的作用可能呈劑量依賴性,35~40mg/kg/d可獲得較好的療效,盡管在設(shè)計(jì)較嚴(yán)格的試驗(yàn)觀察中此藥療效不佳,但目前仍用Cd治療皮膚的HPV感染。Cd還可治療其它的皮膚感染,如表1。許多研究顯示Cd單獨(dú)或與H1受體拮抗劑聯(lián)用治療各種類型蕁麻疹、血管性水腫有效。Rd和特非那丁合用治療慢性蕁麻疹可很快緩解瘙癢、風(fēng)團(tuán)癥狀,比單獨(dú)用特非那丁效果好,僅用Rd無效。最近,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲平行試驗(yàn)顯示Cd和羥嗪合用治療慢性蕁麻疹有協(xié)同作用,Cd可提高羥嗪的血藥濃度。單獨(dú)用Cd對控制風(fēng)團(tuán)及潮紅均無作用。此提示H1和H2受體拮抗劑的協(xié)同作用可能與兩者之間藥物動(dòng)力學(xué)相互作用及H2受體拮抗劑直接對皮膚血管系統(tǒng)的H2受體的封閉作用有關(guān)。在1995年,有人發(fā)現(xiàn)Cd可減少氨苯砜應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)的高鐵血紅蛋白、溶血等副作用。肝臟中羥胺的代謝與此副作用有關(guān)。Cd干擾氨苯砜的氧化代謝過程,減少羥胺的生成,從而使高鐵血紅蛋白及溶血的發(fā)生率降低。8例服用氨苯砜的患者,其中6例100mg/d,1例75mg/d、1例50mg/d,頓服。同時(shí)給予Cd800mg在口服氨苯砜前1小時(shí)服用,連續(xù)治療3個(gè)月,無副作用產(chǎn)生。此聯(lián)合用藥減輕了氨苯砜血液學(xué)方面的副作用。使因此副作用受限的患者可以使用該藥。此聯(lián)合用法還可用于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和高鐵血紅蛋白還原酶缺乏的患者。H2受體拮抗劑還用于其它的一些皮膚病:回顧性研究顯示Cd和Rd治療銀屑病和無菌性膿皰病有效,但雙盲對照試驗(yàn)不能肯定上述療效。Cd可緩解系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的皮膚和胃腸道癥狀。Cd有抗雄性激素的作用,一項(xiàng)試驗(yàn)用Cd300mg每日4次,3個(gè)月治療多毛癥患者,5例患者中有4例有效;另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Cd1.5g每日1次,用于12例中度到重度多毛癥的婦女,3個(gè)月后無明顯療效。Cd治療惡性黑素瘤的效果,在不同的試驗(yàn)中結(jié)果不一致,有人認(rèn)為其可增強(qiáng)干擾素的作用,另一些人的研究發(fā)現(xiàn)該病治療轉(zhuǎn)移瘤無效。二、cs治療pg的臨床研究CS有口服、吸入、眼科制劑,口服制劑用于治療肥大細(xì)胞增多癥,它可控制一些患者的面紅、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、風(fēng)團(tuán)等癥狀。吸入制劑可預(yù)防支氣管哮喘的發(fā)作,眼科制劑治療季節(jié)性角膜結(jié)膜炎、季節(jié)性角膜炎、季節(jié)性結(jié)膜炎等。CS本身無抗組織胺的作用,但它可阻止致敏的肥大細(xì)胞釋放組織胺、白三烯等。此藥在飯前30分鐘服用,起始量在成人為200mg每日4次,2~12歲的兒童可減半。最大可用到40mg/kg/d。在肝腎功能不全的患者此藥量酌減。CS的尚未批準(zhǔn)用法包括壞疽性膿皮病(PG)、特應(yīng)性皮炎(AD)。1978年首次報(bào)道CS治療皮膚潰瘍有效,CS粉,其上蓋有敷料,每日1次,用于5例腿部慢性潰瘍的患者。不到1周潰瘍的面積和炎癥反應(yīng)均縮小和減輕。Smith等描述了1例有11cm×14cm潰瘍的PG患者用濕敷、潑尼松30mg/d、磺胺吡啶無效,加用2%CS液濕敷,3周內(nèi)皮損顯著好轉(zhuǎn)。有報(bào)道4%CS濕敷,2~3次/天,治療2例PG患者,其中1例潰瘍面積4cm×5cm,曾用硫唑嘌呤100mg/d及潑尼松25mg/d無效;另1例潰瘍面積6cm×7cm,拒絕接受系統(tǒng)治療,遂將CS作為一線藥物。14天內(nèi)潰瘍面的表皮完全再生。還有許多回顧性報(bào)道此藥治療PG有效。CS治療PG的機(jī)理不十分清楚,在組織病理中,肥大細(xì)胞在PG的皮損中增多。其可能機(jī)制是:CS可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒、減輕中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的趨化性、抑制血小板活化因子的反應(yīng)。目前尚無CS治療PG的雙盲、對照試驗(yàn),但因?yàn)槠浒踩?、可迅速地緩解疼痛、加速愈?已被認(rèn)為是PG的第一線用藥。口服和外用CS制劑的效果在AD患者中均有報(bào)道,在理論上CS可抑制由食物和空氣中的變應(yīng)原所致由IgE誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng),口服制劑通過抑制肥大細(xì)胞脫顆粒而減少抗原經(jīng)胃腸道的滲透性,皮膚試驗(yàn)誘導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)可被其外用制劑所阻斷。CS治療PG的報(bào)道結(jié)果均為有效,與此不同,CS在AD的治療中,其結(jié)果不一致。1991年有人分析了12例有關(guān)口服CS治療AD的研究結(jié)果:5個(gè)開放試驗(yàn)中4個(gè)有效,6個(gè)雙盲、對照試驗(yàn)中3個(gè)有效。造成兩者之間差異的原因很多,如:患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)、藥物用量、飲食限制與否、患者的依從性、認(rèn)為藥物有效的衡量標(biāo)準(zhǔn)等。藥物劑量變化很大,30~50mg/kg/d是最有效的,一些陰性結(jié)果的試驗(yàn)所用藥物的劑量太小;有些試驗(yàn)患者進(jìn)行飲食控制,避免了易致敏食物的攝入,另一些試驗(yàn)則未行飲食控制,這些因素均會影響研究的結(jié)果?，F(xiàn)認(rèn)為雙盲、對照、飲食控制試驗(yàn)(DBPCFC)是較科學(xué)的。曾做兩個(gè)DBPCFC試驗(yàn),一個(gè)結(jié)果不肯定,另一個(gè)結(jié)果是否定的。外用CS治療AD的效果也不一致,產(chǎn)生差異的原因可能與藥物的基質(zhì)、藥物濃度(1%、4%、10%不等)、患者年齡、疾病的嚴(yán)重度、血清中的IgE水平等有關(guān)。雖然CS外用在AD患者中耐受性較好,但有報(bào)道此藥在成人中導(dǎo)致Ⅳ型接觸性變態(tài)反應(yīng),在兒童中曾出現(xiàn)接觸性蕁麻疹反應(yīng)。1998年有人做了一項(xiàng)對照、雙盲、交叉試驗(yàn),共有26例兒童參加,年齡從6個(gè)月到18歲,經(jīng)過常規(guī)治療,如減少過敏原的接觸、皮膚干燥的護(hù)理、外用0.1%的曲安西龍霜、抗組織胺、口服紅霉素等無效,兩組分別用0.21%的CS霜和安慰劑,1個(gè)月后兩組間的藥物進(jìn)行對換,每1例患者均給予干燥皮膚的護(hù)理、曲安西龍霜、氫化可的松霜外用等輔助治療。1個(gè)月后,兩組患者病情均好轉(zhuǎn),CS組的效果更好,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異有顯著性。對換藥物后,安慰劑組的病情無明顯加重,同時(shí)CS組的病情也未見進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。在美國路易斯安那州立大學(xué)中,常規(guī)將CS和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合外用7~10天,病情緩解后,再繼續(xù)用CS維持,當(dāng)病情急性發(fā)作時(shí),短期加用皮質(zhì)類固醇外用。研究者發(fā)現(xiàn)當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí),CS對一些患者有刺激性,應(yīng)首先選用抗生素或皮質(zhì)類固醇外用,直到皮膚的炎癥減輕后再用CS制劑。三、kf治療的作用KF口服后吸收快而且完全,藥物在兒童體內(nèi)代謝的比成人快,需要更大的劑量才能獲得與成人相同的血藥濃度。成人和>3歲兒童推薦的劑量為1mg每日2次,(緩釋劑為2mg每日1次),最大劑量為2mg每日2次,6個(gè)月到3歲的兒童給予0.5mg每日2次。KF具有三環(huán)結(jié)構(gòu),是H1受體強(qiáng)拮抗劑,無抗膽堿能活性。KF有拮抗過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)及穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜的作用。KF的副作用少,10%~15%的患者在開始治療的1~2周內(nèi)有鎮(zhèn)靜作用,以后會逐漸消失,若不能耐受,則減量至0.5mg每日2次或1mg每日1次,過1周后再加量至2mg每日1次,此藥可刺激食欲,使體重增加,若與降糖藥同時(shí)使用,曾報(bào)道發(fā)生可逆性血小板減少。在美國不用KF,而在其它國家使用,它用于治療哮喘、AD、季節(jié)性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、食物過敏和蕁麻疹。治療哮喘與吸入CS的作用相當(dāng),KF治療哮喘合并過敏性鼻炎和AD患者療效好,它還被用于治療慢性、人