2012年《亞太慢性乙型病毒性肝炎處理指南》解讀

2012年《亞太慢性乙型病毒性肝炎處理指南》解讀

2012年2月，2012年，太合r-亞太地區(qū)慢性乙醛性肝炎的治療指南（以下簡稱“2012年更新指南”）發(fā)表，受關注2012年亞太地區(qū)慢性乙醛性肝炎的案例研究（以下簡稱“2012年新指南”）。2012新版指南提出17條推薦意見,涉及慢性乙型病毒性肝炎(CHB)治療前的病情評估、治療時機、用藥選擇、療程決策、病情監(jiān)測、特殊情況的處理等,并增加了關于肝癌合并HBV感染者的處理推薦意見。與2008年的指南相比,2012新版指南的內(nèi)容更加豐富和完善。更新的重點內(nèi)容包括治療決策、疾病狀態(tài)評估等當前的爭論熱點。2012新版指南緊密結(jié)合亞太地區(qū)的流行病學特點及醫(yī)療現(xiàn)狀,是一套具有亞太地區(qū)特色的CHB防治管理共識。在充分體現(xiàn)了亞太地區(qū)肝病學界對CHB診治的最新觀點的同時,與歐洲和美國肝病學會的CHB指南更加趨于一致?，F(xiàn)將APASL2012新版指南特點進行如下探討。1線和二代抗凝藥的藥物選擇2012新版指南強調(diào),當前尚無證據(jù)表明初始聯(lián)合兩種口服抗病毒藥物治療CHB的效果優(yōu)于單藥治療。對于初治藥物選擇,強效低耐藥是選擇藥物的主要指征,同時應考慮藥物經(jīng)濟學?；诳共《警熜Ш湍退幏矫娴膬?yōu)勢,恩替卡韋(ETV)及替諾福韋(TDF)被推薦為一線治療藥物,而替比夫定(LdT)、阿德福韋酯(ADV)及拉米夫定(LAM)為二線藥物。與之相對應,歐洲肝臟研究學會(EASL)、美國肝臟研究學會(AASLD)等指南亦均推薦ETV、TDF和聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)為初治CHB患者的一線藥物,我國2010年指南雖未明確區(qū)分一線和二線抗病毒藥物,但也強調(diào)最好選擇抗病毒能力強且耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類藥物治療?？傮w來說,2012新版指南強調(diào)將這種強效低耐藥的藥物作為一線藥物,但也不排斥其他藥物。這是因為在亞太地區(qū)很多國家包括中國,還需考慮經(jīng)濟問題,藥物經(jīng)濟學是一個非常重要的考量,因此將所有高耐藥的藥物都排除在外也不合適。與2008年舊版指南相比,2012新版指南還明確推薦用ETV和TDF治療代償期和失代償期肝硬化患者。對丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平≥5倍正常值上限(ULN)的代償期肝硬化患者,建議選用ETV和TDF治療,不建議選用IFN治療;對失代償期患者,禁用IFN治療。同時,對藥物推薦在程度上進行了分級,例如在NUCs這類藥物的推薦上,其整個藥物推薦分成兩個不同的級別:一是強烈(strong)推薦,藥物有ETV和TDF;二是一般(weak)推薦,藥物有LdT、ADV及LAM。由此可見,2012新版指南在藥物的選擇上更強。2chbag陽性患者的療效2005年我國《CHB防治指南》提出CHB治療的總體目標是,最大限度地長期抑制或消除HBV。其實,在起草過程中曾討論用詞“清除(eradication)”或“消除(elimination)”,最后認為后者更婉轉(zhuǎn)和合理。然而,鑒于目前所有抗病毒治療的藥物只能抑制HBV而不能徹底清除HBV,因此,此后各國指南均提出總體目標是最大限度地長期抑制HBV。對關于CHB抗病毒治療療程的看法也更加趨于延長(對于HBeAg陰性者更是如此),消除的提法也不多見了。2012新版指南停藥指征指出,對應用NUCs治療的HBeAg陽性者,當HBeAg血清學轉(zhuǎn)換,且HBVDNA至少12個月低于檢測水平時,可以考慮停藥;對HBeAg陰性者,若HBsAg持續(xù)陽性,尚無明確療程證據(jù),但若患者已治療2年,且3次HBVDNA不可測(間隔6個月),可考慮中止治療?？傮w來說,2005年及2010年我國指南強調(diào)HBeAg陽性CHB患者的療程至少2年,HBeAg陰性者的療程至少2.5年。而2012新版指南未強調(diào)基本療程至少1年。然而,2012新版指南并未修改治療目標,同時繼續(xù)強調(diào)長期治療的重要性,與過去各版國際指南相比,NUCs抗病毒治療療程明顯延長,與我國2005版及2010版指南一致,從而明確實現(xiàn)CHB治療目標的關鍵是最大限度地持續(xù)抑制HBV復制。3chb治療終點2012新版指南對抗病毒治療應答相關名詞明確定義為:(1)維持應答指HBVDNA血清學低于檢測水平,HBeAg血清學轉(zhuǎn)換;(2)完全應答指對于HBsAg缺失的維持或持續(xù)應答;(3)病毒學復發(fā)指治療停止時,血清學HBVDNA>2000IU/ml;(4)臨床復發(fā)指病毒學復發(fā)及ALT>2×ULN;(5)持久應答指停藥后未發(fā)生臨床復發(fā)。目前,按EASL指南將CHB治療的終點可分為理想終點、滿意終點及次預期終點。理想終點指患者發(fā)生HBsAg血清學消失或轉(zhuǎn)換,且ALT復常,此終點停藥后極少復發(fā),最接近于徹底治愈;滿意終點為患者經(jīng)治療后獲得持續(xù)應答,達到HBeAg血清轉(zhuǎn)換(HBeAg陰轉(zhuǎn)和抗-HBs陽轉(zhuǎn))及HBVDNA檢測不到(PCR法),且ALT復常,停藥后大多數(shù)不復發(fā);次預期終點是患者通過維持治療來達到血清病毒陰轉(zhuǎn)或低水平復制且ALT復常,即在不停藥物的情況下達到為此應答。根據(jù)2012新版指南維持應答及完全應答的定義,其相對應的治療終點即是滿意終點和理想終點。與2008年舊版指南相比,2012新版指南相對治療終點更加嚴格,但定義的改變極易產(chǎn)生混淆。4兩種藥物的耐藥率比較2012新版指南中提出對于CHB的治療,ETV和TDF是更好的選擇。目前,從循證醫(yī)學證據(jù)的角度來看,首先,ETV和TDF的抗病毒作用在同一等級上,是抑制病毒能力最強的兩種藥物;其次,它們的耐藥發(fā)生率較低,這也是這兩種藥物與其他藥物相比更重要的優(yōu)勢。NUCs的治療強調(diào)療程要長,故耐藥的發(fā)生率高低是治療決策考量中極為重要的一項指標。從這一角度考慮,這兩種藥物確實是CHB治療的更好選擇。與2008年舊版指南相比,2012新版指南更強調(diào)選用低耐藥NUCs。5對高毒血癥孕產(chǎn)婦進行更有效的免疫藥物治療2012新版指南在母嬰傳播抗病毒治療方面更加放寬。新版指南規(guī)定,對已懷孕者要檢測DNA水平,如果其DNA水平高于2×106IU/ml,相當于中國的107拷貝/ml,建議在妊娠最后3個月(lastrimester)使用LdT或TDF治療來阻斷母嬰傳播。而2010版中國指南基于證據(jù)不夠充分,尚未明確推薦。由于高病毒載量大大增加了母嬰傳播的風險,常規(guī)應用乙型肝炎疫苗及免疫球蛋白可能僅對部分患者有效,不能有效地阻斷母嬰傳播。雖然其所占比例不高(約7%~30%),但是對患者個體(整個家庭)而言就是100%。因此,2012新版指南明確提到對高病毒載量的孕婦,應采用NUCs妊娠B級抗病毒治療阻斷母嬰傳播,這對我國醫(yī)生是一個很重要的參考。從現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)來看,后3個月應用抗病毒藥,可通過顯著降低病毒載量,減少母嬰傳播的發(fā)生率。例如,本院及南京第二人民醫(yī)院均報道其有效性及安全性均為100%。2012新版指南還明確提出,對存在病毒血癥同時ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡>40歲的患者,推薦進行肝纖維化評估,以除外已有臨床診斷肝硬化證據(jù)的患者。HBV持續(xù)感染可通過炎性反應導致肝纖維化甚至肝硬化的發(fā)生。肝纖維化是一個緩慢進展的過程,如在此期間能予以足夠長時間的抗病毒治療,有效去除導致纖維化的因素,肝纖維化甚至是肝硬化都有可能有所消退,并可減少肝癌的發(fā)生風險。而對于ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡>40歲的HBV感染患者,早期進行肝纖維化評估有利于盡早發(fā)現(xiàn),盡早抗病毒治療,從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程。6患者原因出現(xiàn)根本治療失敗或平臺不適宜的患者2012新版指南更加重視治療過程中的管理,提出若初始治療時使用LAM、ADV和LdT治療,對出現(xiàn)原發(fā)性治療失敗(3個月時)或應答欠佳(6個月時)的患者,應停藥并換用更強效的藥物,或聯(lián)合無交叉耐藥的藥物。相比2008年舊版指南,2012新版指南更加明確LAM、ADV和LdT應答不佳的處理時間節(jié)點,并有所提前,以期減少耐藥的發(fā)生。7hbvna的治療2012新版指南更為注重給予患者藥物治療前的風險評估和溝通,強調(diào)對可能發(fā)展為嚴重或進展性CHB的患者,應盡早開始治療。對一時尚未出現(xiàn)明顯發(fā)作的患者,則應加強監(jiān)測,一旦出現(xiàn)治療指征,即開始治療。又如,對于CHB的抗病毒治療時機,如果患者血清ALT水平持續(xù)升高(2次監(jiān)測間隔必須至少1個月)≥2×ULN,同時HBeAg陽性者HBVDNA>20000IU/ml,或HBeAg陰性者HBVDNA>2000IU/ml。對于伴進展期肝纖維化或者肝硬化的患者,無論ALT水平如何,均應考慮抗病毒治療。對于即將出現(xiàn)或已出現(xiàn)明顯肝功能失代償?shù)幕颊?更應盡早開始抗病毒治療;否則,建議觀察3~6個月以確認治療的必要性。對于HBVDNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治療前后應用NUCs進行抗病毒治療,如同尚未發(fā)展成肝癌的CHB患者一樣進行處理;肝癌患者在接受動脈化療栓塞(TACE)治療前即應開始NUCs抗病毒治療。最后還應指出,雖然