抗生素后效應(yīng)的臨床指導(dǎo)意義

抗生素后效應(yīng)的臨床指導(dǎo)意義

抗生素后效應(yīng)（pae）是指細(xì)菌與抗生素之間的短期接觸。當(dāng)藥物濃度降至最低細(xì)菌濃度（mic）時，細(xì)菌的生長仍然受到持續(xù)限制。PAE的提出較大程度地完善了藥效動力學(xué)的評價指標(biāo),全面反映了藥物、細(xì)菌、宿主三者的關(guān)系。許多抗生素的抗菌活性與藥物的高峰濃度密切相關(guān),有明顯的濃度依賴性,體內(nèi)抗生素濃度不必始終保持在有效血藥濃度之上。從而改變了人們長期認(rèn)為,抗菌藥物必須達(dá)到最低抑菌濃度(MIC)或最低殺菌濃度(MBC)時,才有良好抗菌效果的傳統(tǒng)觀念。近年來,國內(nèi)外對PAE的研究愈來愈深入和廣泛,PAE作為重要的藥效學(xué)參數(shù),對于指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗生素具有重要的實際意義。1對陰溝桿菌的pae該類藥物PAE短暫甚至不出現(xiàn),對于慢生長的幽門螺旋桿菌,氨芐西林、阿莫西林、偶氮西林、哌拉西林或頭孢克肟都無PAE。對G+球菌頭孢唑啉、頭孢哌酮和頭孢孟多的PAE分別為1.2~4.5,4.6,3.9h,頭孢噻肟、頭孢丙烯對陰溝桿菌的PAE在高濃度時呈濃度依賴性,對大腸埃希菌具濃度依賴。亞胺培南,美羅培南對G-桿菌則顯示持續(xù)的PAE,亞胺培南對肺炎克雷伯桿菌的PAE為1.6~2.7h。對綠膿桿菌為1.4~4.6h,是目前證實唯一對G+,G-菌均能產(chǎn)生PAE的β-內(nèi)酰胺類抗生素,對常見感染致病菌如金葡球菌、大腸埃希菌、銅綠假單孢菌、肺炎克雷伯菌,有程度不等的PAE。2降低血藥濃度和最佳給藥方案氨基苷類抗生素為濃度依賴性PAE藥物,1日單次給藥可較1日多次給藥有更大的Cmax/MIC比值,產(chǎn)生較大的PAE,腎毒性減少,蔡素芳也提出:其最佳殺菌活性取決于藥物的初始濃度、療效與血藥濃度的峰值相關(guān),耳腎毒性與持續(xù)較高的谷濃度相關(guān)。每日1次給藥可使血藥峰濃度明顯升高,谷濃度顯著下降。最大殺菌活性取決于高的初始濃度,這樣有一個高而長的清洗期,所產(chǎn)生的PAE可防止細(xì)菌再生長,由于谷濃度降低,氨基苷類藥物毒性減少,此外氨基苷類藥物的殺菌效應(yīng),以細(xì)菌快速分裂時接觸藥物為最佳,這也支持了較長給藥間隔,據(jù)此設(shè)計了氨基苷類給藥方案為每日1次。王岳松等對慶大霉素(GN)、奈替米星(NTL)和阿米卡星(AMK)等氨基苷類抗生素研究結(jié)果表明,氨基苷類抗生素的有效性決定于用藥劑量而不是用藥次數(shù)。對于以銅綠假單胞菌為代表的G-桿菌,奈替沙星(netilmicin)的PAE為2.4h,對G+菌如金葡球菌的PAE為1.5h,卡那霉素對金葡球菌的PAE為2.7h,妥布霉素為2.7~6.5h。由于氨基苷類藥物的殺菌作用有很強的濃度依賴性,PAE時間也較長,長間隔給藥效果可能更好。3給藥劑量及給藥次數(shù)喹諾酮類抗菌藥對G+球菌和G-球菌均有較長的PAE,具有良好的抗菌活性,有明顯的濃度依賴性,當(dāng)血藥質(zhì)量濃度為6mg·mL-1時,PAE為2~5h,對大腸埃希菌的PAE比金葡球菌長,其中尤以環(huán)丙沙星和氧氟沙星為最長,其Cmax大于致病菌8~10倍MIC時達(dá)到最大效應(yīng),可將1日2~3次給藥改為1日1次給藥。臨床上多采用每日1~2次的給藥方案,環(huán)丙沙星對金葡球菌及各種G-桿菌的PAE達(dá)1~4h,氧氟沙星濃度在2~4MIC時,PAE分別為0.6~2.7h和1.3~3h,該類藥物尿中殺菌濃度大多可維持48h以上,故臨床對單純性膀胱炎患者多采用1日1次(諾氟沙星800mg、環(huán)丙沙星500mg或伊諾沙星400mg),療程3~5d,另外氧氟沙星400~800mg·d-1已被推薦用于成人結(jié)核病的防治。4阿奇激素對呼吸道致病性的影響大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對G+球菌及嗜血流感桿菌均有較長的PAE,對金葡球菌最明顯,在2MIC2h時對金葡球菌的PAE紅霉素為0.55~1.85h,交沙霉素為2.36~3.48h,羅紅霉素為1.93~5.40h,3種藥物對糞鏈球菌的PAE則為1.0~5.8h,而羅紅霉素、克林霉素在0.5MIC1~6h時,對金葡球菌的PAE為1.5~2.5h,當(dāng)濃度增至5~10MIC時,則PAE延長至2.5~5.2h,阿奇霉素對呼吸道致病菌如化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌的PAE為3h,對肺炎克雷伯桿菌為2h,每天1次用藥和每天用藥量分2次給藥,療效相同且具有良好的胃腸耐受性,老年人及腎功能不良者每天總量1次給藥無需改變劑量。5從藥動學(xué)和藥效學(xué)角度臨床患者往往是多種病共存,尤其是嚴(yán)重感染、混合感染以及為了防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥,通常采用聯(lián)合使用抗生素的方案,以往采用藥敏試驗評價聯(lián)合用藥的合理性,目前則采用聯(lián)合的PAE法來評價,兩藥聯(lián)合,PAE值是兩藥之和再延長1h,為協(xié)同作用,相近為相加,比單用較大值還小的為拮抗,故宜首選PAE具協(xié)同或相加性作用的兩藥聯(lián)合,如β-內(nèi)酰胺類與氨基苷類合用于腸球菌,王睿等以阿莫西林與慶大霉素或奈替米星聯(lián)合應(yīng)用,兩藥聯(lián)合PAE有協(xié)同作用。對金葡球菌和糞腸球菌,阿莫西林與慶大霉素或奈替米星聯(lián)合PAE多呈相加或協(xié)同作用,而阿莫西林與奈替米星聯(lián)合PAE(7~10h)比阿莫西林與慶大霉素聯(lián)合PAE(4~7h)要長,在高濃度時聯(lián)合PAE更長,從而提示聯(lián)合用藥時,可延長各藥的給藥時間。因其中的氨基苷類藥物潛在的耳、腎毒性比較嚴(yán)重,故采用1日1次或更長間隔的給藥方案。使其達(dá)到較高的峰濃度,與阿莫西林聯(lián)用可望獲得很長的PAE,既能維持療效,又能減少氨基苷類在體內(nèi)的蓄積,從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生。而奈替米星比慶大霉素抗菌活性強,不良反應(yīng)發(fā)生率低且與阿莫西林聯(lián)合PAE長,故兩藥聯(lián)合確為治療嚴(yán)重感染的優(yōu)化組合方案。崔浩等研究發(fā)現(xiàn)TMP,可使氨基苷類抗生素(慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素)對肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的PAE顯著延長,呈相加作用,聯(lián)合PAE成劑量依賴性。另外,慶大霉素與青霉素、阿米卡星與哌拉西林,聯(lián)合用藥后PAE延長,抗菌作用增強。方翼報道,對金葡球菌、表葡球菌、銅綠假單胞菌及大腸埃希菌,哌拉西林聯(lián)合應(yīng)用氧氟沙星時的PAE比單用有不同程度的延長,以大腸埃希菌最為明顯。亞胺培南/西拉司丁與阿米卡星聯(lián)用于銅綠假單胞菌呈相加作用,PAE為4.8h。兩聯(lián)阿米卡星聯(lián)合PAE值為兩藥之和為相加作用,如雙氯西林與阿米卡星作用于金葡球菌;兩者聯(lián)合PAE與單藥相似,為無關(guān)作用,如β-內(nèi)酰胺類與氨基苷類合用于G-桿菌(大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌);兩者聯(lián)合PAE值比單藥還小,為拮抗作用,如:頭孢他啶與慶大霉素聯(lián)用,其PAE與單用相近或短于后者。聯(lián)合用藥PAE有協(xié)同作用或相加作用,提示可提高療效,減少給藥劑量,延長給藥間隔時間。PAE是近年來國內(nèi)外極受重視的新理論、新現(xiàn)象,它既是評價抗生素藥效學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)之一,也是臨床制定合理給藥方案的重要理論基礎(chǔ)。建議臨床進(jìn)行抗感染治療時借鑒PAE理論,以Cmax/MIC比值及PAE持續(xù)時間,改進(jìn)傳統(tǒng)的給藥方案,