腎上腺髓質(zhì)素的生物學(xué)作用

腎上腺髓質(zhì)素的生物學(xué)作用

腎上腺骨髓（adm）廣泛分布于體內(nèi)。通過(guò)自分泌或局部分泌，可參與各種生理和病理過(guò)程的調(diào)整，并發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為神經(jīng)流暢或調(diào)節(jié)的作用。1adm在延髓中的表達(dá)ADM廣泛存在于腦內(nèi),其中在丘腦和下丘腦的含量最高,其次是腦橋、大腦皮層枕葉和延髓。ADM在人類腦內(nèi)的分布與CGRP相似,不同的是CGRP在延髓中的含量最高。ADM在腦垂體的含量比腦高,在腺垂體和神經(jīng)垂體有廣泛表達(dá),但在中間部表達(dá)水平低。腦內(nèi)產(chǎn)生ADM的細(xì)胞主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞,神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞也可產(chǎn)生,而其他神經(jīng)肽只能由某些神經(jīng)元產(chǎn)生。顱內(nèi)組織ADM的另一個(gè)重要來(lái)源是脈絡(luò)叢,人類脈絡(luò)叢呈ADM免疫組化反應(yīng)陽(yáng)性,腦脊液中ADM可能部分來(lái)源于脈絡(luò)叢。2cdm抑制劑的生物學(xué)效應(yīng)ADM受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),目前認(rèn)為ADM可以和CGRP受體、ADM特異性受體結(jié)合。人和大鼠的CGRP受體和ADM特異性受體已被克隆,兩者有30%的同源性,均有七個(gè)跨膜區(qū),屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。ADM與受體結(jié)合后,通過(guò)第二信使系統(tǒng)尤其是cAMP,也可通過(guò)NO,Ca2+及前列腺素起作用。CGRP受體拮抗劑CGRP8-37和ADM特異性受體拮抗劑hAM-(22-52)-NH2均可阻斷ADM的部分生物學(xué)效應(yīng)。ADM主要通過(guò)哪種受體起作用還有待進(jìn)一步研究。3ppam基因表達(dá)減少ADM由ADM原前體preproadrenomedullin(ppAM)基因編碼。ppAMmRNA在室旁核、視上核、藍(lán)斑核、延髓腹外側(cè)、脊髓中間外側(cè)柱含量高。三種應(yīng)激刺激(脂多糖、禁水、束縛性應(yīng)激刺激)可使腦內(nèi)ppAM的基因表達(dá)減少:脂多糖使視上核、室旁核、迷走神經(jīng)背核和最后區(qū)內(nèi)的ppAM基因表達(dá)減少;束縛性應(yīng)激刺激減少視上核、室旁核、迷走神經(jīng)背核、最后區(qū)、孤束核及穹隆下器內(nèi)ppAM基因表達(dá);禁水只減少視上核和室旁核內(nèi)ppAM基因表達(dá)。研究表明,束縛性應(yīng)激刺激可使腺垂體、血漿及腎上腺的ADM水平提高,以對(duì)抗生理及病理性的應(yīng)激刺激對(duì)下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的興奮作用。成年大鼠腦缺血-再灌注可使腦內(nèi)ADM增多,對(duì)腦缺血損傷起保護(hù)作用。高血壓患者的ADM水平顯著提高,這種應(yīng)激性增加具有保護(hù)作用。研究表明,妊娠婦女血漿ADM含量顯著高于非妊娠婦女,而兩者腦脊液中ADM含量無(wú)差異,提示ADM在血漿和腦脊液中的含量無(wú)相關(guān)性,兩者具有獨(dú)立的調(diào)節(jié)機(jī)制。4adm在大腦和大腦中的作用由腦產(chǎn)生的ADM可直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),外周組織產(chǎn)生的ADM可通過(guò)血腦屏障缺乏部位(室周器官)影響中樞功能。4.1adm主要影響血壓的變化外周給予ADM引起血管舒張、血壓下降,而腦室注射則引起血壓升高、心率加快及交感活動(dòng)加強(qiáng)。靜脈注射ADM引起的降壓效應(yīng)可被CGRP8-37部分減弱,而中樞引起的升壓效應(yīng)可被CGRP8-37完全阻斷。ADM的中樞升血壓效應(yīng)與血管緊張素Ⅱ一致,酚妥拉明可阻斷ADM和血管緊張素Ⅱ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用,提示兩者有共同的作用機(jī)制,它們?cè)谀X內(nèi)均能興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)。Saita等發(fā)現(xiàn),清醒大鼠腦室注射低劑量ADM(0.1,0.5nmol/kg)僅引起心率加快、腎交感神經(jīng)放電減少,未引起血壓升高;而高劑量ADM(1.0nmol/kg)則引起血壓升高、心率加快及腎交感神經(jīng)放電先減少后增多。此效應(yīng)被CGRP受體拮抗劑CGRP8-37和ADM特異性受體拮抗劑hADM-(22-52)-NH2抑制,說(shuō)明ADM在腦內(nèi)通過(guò)兩種受體(CGRP受體和ADM特異性受體)起作用,哪個(gè)受體被激活取決于ADM的劑量:在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),ADM對(duì)ADM特異性受體的結(jié)合力大于對(duì)CGRP受體的結(jié)合力,低劑量ADM引起的腎交感神經(jīng)放電抑制主要作用于ADM特異性受體所致;而高劑量ADM引起的血壓升高、心率加快及腎交感神經(jīng)放電增加主要是與CGRP受體結(jié)合所致。Matsumura等發(fā)現(xiàn),清醒兔側(cè)腦室注射ADM可增強(qiáng)壓力感受器反射。ADM在中樞調(diào)節(jié)心血管作用的確切作用部位未明。最近的研究表明,室旁核內(nèi)微量注射ADM引起血壓下降。而Allen等報(bào)道大鼠最后區(qū)內(nèi)微量注射ADM(10umol/L100nl)引起血壓升高、心率加快,這與血管緊張素Ⅱ、血管升壓素及內(nèi)皮素的作用一致,而微量注入孤束核內(nèi)時(shí)無(wú)此效應(yīng)。ADM可能作用于最后區(qū)增加血壓和易化壓力感受器反射。腦室內(nèi)注射ADM可使藍(lán)斑核內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元酪氨酸羥化酶mRNA的表達(dá)增加。藍(lán)斑核內(nèi)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元與整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛聯(lián)系,在心血管活動(dòng)調(diào)節(jié)中起重要作用,提示中樞ADM也可通過(guò)藍(lán)斑核內(nèi)兒茶酚胺系統(tǒng)起作用。腦室內(nèi)注射ADM引起的心血管效應(yīng)通過(guò)哪種受體介導(dǎo),尚有爭(zhēng)議。4.2adm對(duì)血管高血壓素的活性Ueta等觀察了腦室注射ADM對(duì)下丘腦室旁核、視上核細(xì)胞的影響,ADM主要興奮分泌催產(chǎn)素的神經(jīng)細(xì)胞,表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)c-fos基因表達(dá)增多,細(xì)胞放電增多,催產(chǎn)素分泌增多,此效應(yīng)被ADM特異性受體拮抗劑hADM-(22-52)-NH2減弱;而ADM對(duì)分泌血管升壓素的細(xì)胞無(wú)影響。研究表明,給清醒大鼠腦室注射ADM不影響基礎(chǔ)狀態(tài)下血管升壓素的釋放,但對(duì)高滲、循環(huán)血量減少誘發(fā)的血管升壓素釋放有抑制作用。給羊腦室注射ADM后,血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇含量未變化。有研究報(bào)道,給羊腦室注射ADM后,血漿內(nèi)的ACTH和皮質(zhì)醇增加3～4倍,心房鈉尿肽增加50%。ADM在中樞通過(guò)促進(jìn)室旁核中的小細(xì)胞神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)而促進(jìn)ACTH的釋放。腦室給予ADM可興奮下丘腦-腺垂體-腎上腺軸,促進(jìn)下丘腦室旁核內(nèi)NO的產(chǎn)生,而對(duì)腦干內(nèi)NO產(chǎn)生無(wú)影響,提示下丘腦產(chǎn)生的NO或許參與ADM對(duì)下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的興奮作用。4.3adm抑制劑的用量ADM作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)可引起利尿利鈉效應(yīng),減少食物、鹽及水的攝入量,調(diào)控體液及電解質(zhì)平衡。給大鼠腦室注射低劑量ADM,血壓、心率無(wú)明顯變化,但抑制由血管緊張素Ⅱ、高滲、隔夜禁飲等刺激引起的渴感,并減少攝食量,此效應(yīng)可被CGRP8-37減弱,提示此作用部分通過(guò)CGRP受體介導(dǎo),其主要作用部位在下丘腦,ADM通過(guò)增加視上核和室旁核催產(chǎn)素的分泌而起到抑制攝食及攝鹽作用;然而,ADM抑制飲水的作用是否與催產(chǎn)素有關(guān),目前還不清楚。Israel等報(bào)道,hADM-(22-52)-NH2或CGRP8-37均可顯著抑制ADM在中樞引起的利鈉利尿效應(yīng),提示此效應(yīng)由CGRP受體和ADM特異性受體介導(dǎo)。ADM在中樞引起的利鈉利尿效應(yīng)可能與血管升壓素的釋放減少、心房鈉尿肽的分泌增多以及低劑量ADM引起的腎交感神經(jīng)放電減少有關(guān)。4.4adm的胃保護(hù)作用給大鼠腦室注射ADM對(duì)利血平誘發(fā)的胃潰瘍有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn),大鼠腦池內(nèi)給予ADM可劑量依賴性地減弱乙醇誘發(fā)的胃損傷,此效應(yīng)不能被CGRP8-37阻斷,而膈下迷走神經(jīng)切斷、外周注射阿托品、消炎痛或L-NAME則可抑制此效應(yīng)。提示ADM在中樞的胃保護(hù)作用與CGRP受體無(wú)關(guān),而是通過(guò)ADM特異性受體介導(dǎo),興奮迷走膽堿能神經(jīng)調(diào)節(jié)前列腺素和NO的釋放所致。大鼠腦池內(nèi)給予ADM抑制胃排空,此效應(yīng)可完全被CGRP8-37阻斷,切除雙側(cè)腎上腺及給予β受體阻斷劑心得安可使ADM的作用消失,而α受體阻斷劑酚妥拉明及膈下迷走神經(jīng)切