2011年生殖衰老分期標準的更新版

2011年生殖衰老分期標準的更新版

2001年，在關于胚胎卵巢損傷的聯(lián)合研討會上，提出了卵巢老幼的命名和分類系統(tǒng)，包括每個生殖肢體的月經(jīng)強度和定性激素標準。STRAW分期系統(tǒng)被廣泛視為描述生殖衰老到整個絕經(jīng)期的金標準,正如Marshall-Tanner分期刻劃了青春期成熟過程的特征。過去10年的研究已擴展了我們對最終月經(jīng)前后下丘腦-垂體-卵巢軸功能重要變化方面的知識。這些進展構成了一個后續(xù)專題研討會的主題——“STRAW+10:構建中的生殖衰老分期”(STRAW+10)。STRAW+10專題研討會于2011年9月20至21日在華盛頓特區(qū)舉行,研討會回顧了近年來的科學進展并更新了STRAW標準。發(fā)起方有國立衰老研究所(NIA)、國立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬的婦女健康研究辦公室(ORWH)、北美絕經(jīng)協(xié)會(NAMS)、美國生殖醫(yī)學協(xié)會(ASRM)、國際絕經(jīng)協(xié)會(IMS)和內(nèi)分泌協(xié)會。STRAW+10專題研討會完成了下列工作:(1)重新評估生育晚期和絕經(jīng)過渡期早期的起點,給出了新的以人群為基礎關于促卵泡激素(FSH)、竇卵泡數(shù)(AFC)、抗苗勒管激素(AMH)及抑制素B的資料。(2)重新評估絕經(jīng)后期分期標準,給出新的以人群為基礎關于最終月經(jīng)(thefinalmenstrualperiod,FMP)后FSH和雌二醇變化的資料。(3)重新評估當婦女體重(bodysize,譯者注:為便于理解譯成體重)、生活方式和健康狀態(tài)變化時分期標準的適用性。(4)確定在科學知識與優(yōu)先研究點方面仍存在的問題。STRAW+10保留了2001專題研討會采用的理想分期系統(tǒng)的標準。一個分期系統(tǒng)應該包括以下幾方面:(1)主要依據(jù)客觀資料。(2)采用的檢驗普遍可用、可信、非創(chuàng)傷性和費用不高。(3)允許對婦女進行前瞻性分期。(4)分期明確,可將婦女歸入一個惟一的期別。另外,改進的分期系統(tǒng)還應包括:(1)保留相同的已被廣泛接受的命名。(2)考慮目前仍缺乏生物學標志物國際標準化檢測方法及其費用和(或)創(chuàng)傷,故保留月經(jīng)周期標準作為最重要的標準,尤其是在那些資源不足的國家。(3)因檢測方法尚未標準化,故考慮將生物學標志物僅作為支持性標準(支持性標準僅在需要時采用,不作為診斷所必須的項目)。(4)采用的標準獨立于年齡、癥狀和病理(已確定在不同種族沒有普遍一致的絕經(jīng)綜合征,在評價分期時,兩個主要癥狀,共同僅作為額外的描述性信息,用于支持其他標準)。修改后的STRAW+10分期系統(tǒng)如圖1。STRAW+10推薦采用ReSTAGE協(xié)作組區(qū)分絕經(jīng)過渡期早期和晚期的更準確和簡化的月經(jīng)周期標準,同意ReSTAGE協(xié)作組在-1期可以采用FSH定量標準。因為目前該方法標準化提高,并有了以人群為基礎的數(shù)據(jù)。另外,STRAW+10建議修改生育期晚期(-3期)和絕經(jīng)后期早期(+1期)的標準,提供了關于絕經(jīng)過渡期晚期(-1期)和絕經(jīng)后期早期(+1期)持續(xù)時間的依據(jù)資料。盡管其他生物學標志,尤其是AMH和AFC很有希望,但是,缺乏標準化的方法,也缺乏來自非不孕人群的資料,使得它們在整合入STRAW分期系統(tǒng),以及用作生殖衰老分期的臨床工具等方面明顯受限。然而,修改后的STRAW+10分期系統(tǒng)在生育期晚期還是包括了這些生物學標志物的定性標準,因為這些參數(shù)的相對變化對生育潛能有重要意義。1主要修改的定義和原因1.1生育期月經(jīng)周期fsh水平格局的變生育期晚期標志著生育力開始下降的一段時間,在此期間,一位婦女也許注意到自己月經(jīng)周期開始發(fā)生變化?？紤]到在月經(jīng)周期發(fā)生明顯改變之前,重要的內(nèi)分泌參數(shù)已經(jīng)開始改變,這些內(nèi)分泌變化對生育力的評估很重要,STRAW+10建議將生育期晚期再細分為兩個亞期(-3b和-3a)。在-3b期,月經(jīng)周期仍然規(guī)律,周期長度或者早卵泡期FSH水平?jīng)]有改變;但AMH和AFC低。大多數(shù)研究,但不是全部,提示抑制素B也是低的。在-3a期,月經(jīng)周期的特征開始發(fā)生細微改變,尤其是周期變短。早卵泡期(月經(jīng)周期的第2~5天)FSH水平升高,可變性增大,卵巢衰老的其他3個標志物水平低。缺乏AMH檢測方法的標準化阻礙了其成為定量標準。1.2持續(xù)的定義絕經(jīng)過渡期早期是以月經(jīng)周期長度變異增大為標志,其定義是在連續(xù)的周期長度之差為7天或以上的持續(xù)改變。持續(xù)的定義是指周期長度變化首次出現(xiàn)后的10個周期內(nèi)再次發(fā)生。在絕經(jīng)過渡期早期,月經(jīng)周期的另一特征是早卵泡期FSH水平升高但可變,AMH和AFC低。1.3研究fsh的量化標準絕經(jīng)過渡期晚期以出現(xiàn)停經(jīng)60d或以上為標志,其特征是月經(jīng)周期長度的變異性增大,激素水平劇烈波動,無排卵率增加。在該期,FSH水平有時會升高到絕經(jīng)的范圍內(nèi),有時還在較早的生育年齡范圍內(nèi),尤其是與高雌二醇水平關聯(lián)。目前國際化標準的發(fā)展和基于大樣本的資料,已可定義FSH的量化標準,依據(jù)目前國際性標準,定為在過渡期晚期隨機血樣>25IU/L,相當于先前采用的尿促性腺激素標準40IU/L以上。應進行實驗分析來驗證該建議,研究者和臨床醫(yī)生應依據(jù)采用的方法仔細評估恰當?shù)腇SH水平。根據(jù)月經(jīng)日歷和FSH、雌二醇變化的研究,估計該期持續(xù)平均為1~3年。最易被關注的血管舒縮癥狀,可能在該期出現(xiàn)。1.4血管舒縮相關指標fmp的形成和發(fā)展有關FSH和雌二醇平均水平變化軌跡的最新資料顯示,FSH繼續(xù)升高,雌二醇水平繼續(xù)降低,直至FMP后大約2年;之后,這兩種激素水平都將保持穩(wěn)定。因此,STRAW+10建議絕經(jīng)后期早期應再分為3個亞期(+1a,+1b,+1c期)。+1a期和+1b期分別持續(xù)1年,在FSH和雌二醇水平穩(wěn)定的時間點結(jié)束。+1a期標志著閉經(jīng)12個月的結(jié)束,用于定義FMP已經(jīng)發(fā)生,這對應于圍絕經(jīng)期結(jié)束。目前,圍絕經(jīng)期這個術語仍在廣泛應用中,指絕經(jīng)前后的一段時間,從-2期開始,終于FMP后的12個月。+1b期為FSH和雌二醇水平快速變化的余下階段。根據(jù)激素變化的研究,估計+1a期和+1b期平均共持續(xù)2年。最易被關注的血管舒縮癥狀,最可能在該期出現(xiàn)。+1c期為高FSH水平和低雌二醇水平的穩(wěn)定階段,估計持續(xù)3~6年。因此,整個絕經(jīng)后期早期持續(xù)大約5~8年。為進一步認識該期特征,還需要對自FMP后到絕經(jīng)后期晚期的FSH和雌二醇變化軌跡進行深入的研究。1.5陰道干及陰道使用的減少+2期是指生殖內(nèi)分泌功能進一步變化很小的一段時期,軀體老化的進程成為重要的關注點。在此時期,陰道干澀、泌尿生殖道萎縮的癥狀將變得普遍。絕經(jīng)多年后,在年齡很大的婦女中觀察到FSH水平可能逐步降低;需進一步研究以確定是否需要在接近生命終點時增加一個期別。2生殖衰老的兩性異形現(xiàn)有證據(jù)支持大部分婦女可以應用STRAW+10的建議。流行病學和臨床研究已經(jīng)報告的生殖衰老進程,雖然受人口學因素、生活方式和BMI的影響,但都遵循一個固定的、可預期的模式。盡管吸煙和BMI影響激素水平和過渡期的時間,但不會改變與生殖衰老相關的出血模式的變化軌跡或激素水平。因此,STRAW+10分期系統(tǒng)在婦女中應用時不必考慮年齡、人口學、BMI或生活方式的特征。STRAW+10模型未將年齡作為決定生殖分期的一個標準。但是,符合原發(fā)性卵巢功能不全(POI)/卵巢早衰[<40歲,閉經(jīng)4個月,2次(至少間隔1個月)血清FSH水平在絕經(jīng)范圍內(nèi)]標準的婦女不適合該模型。POI/卵巢早衰婦女的生殖衰老進程比正常婦女生殖衰老的變異更大。不僅病因可能有多種,而且在確診后其中相當比例的婦女能自然恢復月經(jīng)功能,包括排卵和成功的自然妊娠。還需要進一步研究以更好地認識這些婦女的卵巢衰老進程,了解其是否會因POI的病因不同而改變。應將針對POI生殖衰老的研究考慮為一個優(yōu)先研究點。2.1卵巢衰老的生物學標志物已進行了子宮切除或子宮內(nèi)膜剝除的婦女不能采用月經(jīng)出血的標準進行分期。這些婦女的生殖分期只能采用支持性標準,即卵巢衰老的內(nèi)分泌標志物。由于盆腔手術可一過性升高FSH水平,建議臨床醫(yī)生和研究者在手術后至少等待3個月再評估其內(nèi)分泌狀態(tài)。需要進一步研究盆腔手術后卵巢衰老生物學標志物改變的性質(zhì)和歷程。在大部分病例中,分期將限于識別婦女是在絕經(jīng)前或是絕經(jīng)后。單次檢測FSH和雌二醇水平也許不能確定,甚至會誤導,需要至少重復測定1次。2.2月經(jīng)周期標準不適宜生殖衰老人群的經(jīng)驗信息多囊卵巢綜合征婦女經(jīng)常會有月經(jīng)稀少,但它不是起因于卵巢衰老。因此,目前用來劃分生殖衰老分期的月經(jīng)周期標準不適于該人群。對這組婦女在絕經(jīng)前的變化了解不多。一些資料提示患有多囊卵巢綜合征的婦女也許在更大的年齡才絕經(jīng),以及在生殖衰老過程中周期較規(guī)律;而目前對多囊卵巢綜合征的生殖衰老過程還缺乏了解。同樣,月經(jīng)周期標準不適于下丘腦性閉經(jīng)的婦女。對該組婦女的生殖衰老的研究將是一個優(yōu)先研究點。2.3月經(jīng)周期的恢復多種藥物治療和體脂減少都會引起閉經(jīng),這時很難進行絕經(jīng)過渡期分期。幾個重要的亞組人群也難進行分期。因此,在任何一種分期系統(tǒng)中均受到關注。依據(jù)治療時的年齡和癌癥治療的類型,相當一部分接受癌癥治療的婦女,尤其是接受烷化劑治療者,可能會經(jīng)歷一過性FSH升高和AMH、AFC降低,在閉經(jīng)12個月或更長時間后恢復月經(jīng)。在這些婦女中,月經(jīng)周期的恢復不一定表示恢復正常月經(jīng)功能。他莫昔芬治療的婦女會產(chǎn)生另外一個問題,因為FSH和雌二醇水平可能因該治療而改變,因此可能受干擾并引起異常出血。患諸如HIV-AIDS等慢性病的婦女在進行生殖衰老分期時,因其出血類型和激素指標作為分期依據(jù)也會有問題。對這些婦女的分期需要采用月經(jīng)周期的標準,相關生物學標志物的支持性標準,并結(jié)合年齡進行評估,以更好地確定其卵巢功能的特征。需要對這些群體進行大規(guī)模的前瞻性隊列研究來更好認識其卵巢衰老的軌跡。3關于生殖衰老分期的研究STRAW+10更新并拓展了STRAW建議,包括增加額外標準來定義生育期的特殊階段。更新的分期系統(tǒng)包括從生育期晚期經(jīng)由絕經(jīng)過渡期進入絕經(jīng)后期各階段,為生殖衰老分級和評價提供了更全面的基礎。由于確定了清晰的標準來識別婦女的生殖分期,其應用將會提高中年婦女研究的可比性。在推進將此新進展介紹給臨床醫(yī)生和廣大婦女的同時,可以預期STRAW+10的建議將增強對研究中年婦女卵巢功能狀態(tài)分級的指導。盡管在過去十年中對卵巢衰老的科學理解有了長足進步,但許多重要科學知識尚不知曉。專題研討會的參與者們提出了以下7個優(yōu)先研究點:(1)主要生物學標志物標準化測量方法的缺乏使其應用于生殖衰老分期以及將其研究成果轉(zhuǎn)化為效價比合理的臨床工具方面嚴重受限。AMH對評估生育力有重要作用,其水平在整個月經(jīng)周期中相對穩(wěn)定,建立測量AMH的一個國際化標準非常重要。(2)還需要對多個隊列的全部資料進行仔細分析,建立-3b期和-3a期準確的月經(jīng)周期標準。(3)需要研究從+1期到+2期的絕經(jīng)后激素變化特征,目前該部分資料很少;已有幾個隊列以此為研究方向,將會提供這方面信息。需要發(fā)展敏感性高、能