腫瘤學(xué)第九章課件

世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃第九章 腫瘤轉(zhuǎn)移

一、腫瘤多步驟轉(zhuǎn)移機(jī)制（如下圖所示

）１、早期原發(fā)瘤生長(zhǎng)２、腫瘤血管生成３、腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)

４、進(jìn)入脈管系統(tǒng)

５、瘤栓形成６、繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng)

７、轉(zhuǎn)移瘤繼續(xù)擴(kuò)散世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃惡性腫瘤局部浸潤(rùn)和血行播散的機(jī)制示意圖世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

二、腫瘤侵襲－－腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)

（一）

腫瘤細(xì)胞的增殖與擴(kuò)展

增殖活性是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)和前提。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

（二）

腫瘤細(xì)胞的分離脫落瘤細(xì)胞的分離傾向與細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化和粘附力下降相關(guān)。從分子角度分析，腫瘤細(xì)胞間存在一族調(diào)控細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附作用的分子稱(chēng)為鈣粘連素。它們是鈣依賴(lài)性跨膜粘附分子，具有同種分子親和性。細(xì)胞漿內(nèi)的鈣粘連素與胞漿內(nèi)連接素結(jié)合

使其與細(xì)胞骨架緊密結(jié)合，形成鈣粘連素－連接素復(fù)合體，起到

穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞間連接的作用。因此認(rèn)為，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展的各

階段，鈣粘連素對(duì)維持多細(xì)胞結(jié)構(gòu)起到至關(guān)重要的作用。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解有利于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。腫瘤本身可產(chǎn)生多種分解酶（t-PA、n-PA、組織蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、Ⅳ型膠原酶、基質(zhì)溶解素、肝素酶和凝血素等）。這些有機(jī)成分可分解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，另外，腫瘤細(xì)胞的一些代謝產(chǎn)物，如多肽、乳酸等也可進(jìn)一步溶解小血管基底膜，有助于腫瘤細(xì)胞侵入循環(huán)系統(tǒng)。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

（三）

惡性腫瘤的運(yùn)動(dòng)性和趨化性

腫瘤細(xì)胞具有阿米巴樣運(yùn)動(dòng)。目前已知的能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的因子包括：

１、刺激腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲的因子：AMF（自分泌運(yùn)動(dòng)因子）

２、刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)的因子：EGF、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子、HGF

、IL-1、IL-3

、IL-6

３、刺激腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)但抑制其生長(zhǎng)的因子：TGF、干擾素世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

這些運(yùn)動(dòng)因子影響腫瘤細(xì)胞表面受體的分布，并調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)過(guò)程中細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與基質(zhì)之間的結(jié)合。這種調(diào)節(jié)可能是通過(guò)改變受體的配子結(jié)合密度來(lái)協(xié)調(diào)細(xì)胞粘附和去粘附的周期過(guò)程。這個(gè)過(guò)程至少包括：

１、腫瘤細(xì)胞受體與周?chē)|(zhì)配子的結(jié)合

２、配子－受體結(jié)合，調(diào)控信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

３、細(xì)胞支架移動(dòng)使細(xì)胞偽足樣伸展運(yùn)動(dòng)世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

瘤細(xì)胞具有運(yùn)動(dòng)能力，不僅在體外細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)，而在活體內(nèi)證實(shí)瘤細(xì)胞有活躍的運(yùn)動(dòng)能力。運(yùn)動(dòng)方式有兩種：１、原位運(yùn)動(dòng)：瘤細(xì)胞膜突起鉆入或其杠桿作用撬開(kāi)周?chē)M織。２、移位運(yùn)動(dòng)：瘤細(xì)胞發(fā)生極化和向前運(yùn)動(dòng)，侵入周?chē)M織。

遷入新的部位之后就發(fā)生增生、組織溶解、瘤細(xì)胞遷移和增生三者周而復(fù)始造成不斷浸潤(rùn)。瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力與細(xì)胞本身骨架成分密切相關(guān)。浸潤(rùn)性瘤細(xì)胞的粘附力較低，彼此容易分離和脫落。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

（四） 血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移１、腫瘤血管形成是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要條件。２、腫瘤血管形成受腫瘤細(xì)胞和宿主內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞、白細(xì)胞分泌釋放的多種活性因子誘導(dǎo)。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

三、腫瘤轉(zhuǎn)移－腫瘤細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入繼發(fā)器官

（一）

（二）

（三）

（四）腫瘤細(xì)胞錨定粘附腫瘤細(xì)胞逸出循環(huán)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞定位生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的休眠

目前認(rèn)為腫瘤血管生成缺如和正常機(jī)體免疫功能狀態(tài)是促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞長(zhǎng)期保持休眠狀態(tài)的兩大重要因素。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

瘤細(xì)胞的化學(xué)趨向因子：

１、腫瘤組織衍生的化學(xué)趨向因子

２、補(bǔ)體C5衍生的化學(xué)趨向性多肽

３、骨組織衍生的化學(xué)趨向因子

４、其他。

FMLP

、

t-PA

、

N-

甲酰甲硫－亮－脯氨酸肽世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

四、腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性１８８９年P(guān)aget

提出種子與土壤學(xué)說(shuō)，１９２９年，Ewing提出機(jī)械和解剖學(xué)說(shuō)。

（一）

（二）

（三）

（四）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性規(guī)律腫瘤細(xì)胞表型差異組織器官微環(huán)境差異參與腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性的相關(guān)因素世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

五、研究腫瘤轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型

實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果主要看選擇的動(dòng)物是否符合標(biāo)準(zhǔn)。

建立了免疫缺陷性動(dòng)物模型如裸鼠模型

通過(guò)基因定位轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)可將腫瘤的基因轉(zhuǎn)入小鼠特定組織細(xì)胞內(nèi)，誘發(fā)特定類(lèi)型的腫瘤，并可持續(xù)傳代。這就是轉(zhuǎn)基因腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃第二節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

一、基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移

能誘發(fā)或促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能，如

Myc

Ras

Mos

Raf

FesFms

Ser

Fos P53

等，其中

Ras

基因的活化可使多種細(xì)胞在產(chǎn)生腫瘤的同時(shí)伴有誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的活性

Thorgeirssion

等首先報(bào)道將激活的或?qū)嵶兊腞as

癌基因轉(zhuǎn)染給小鼠源性纖維母細(xì)胞瘤（NIH3T3）會(huì)引起大量的轉(zhuǎn)移，說(shuō)明Ras癌基因能增強(qiáng)NIH3T3細(xì)胞內(nèi)在的侵襲性。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

另一可能與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的是CD44，也稱(chēng)Pgp1抗原。有研究表明CD44能促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞在繼發(fā)器官定位，機(jī)制可能是通過(guò)自身信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移多步驟地完成。

Nm23是與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的抑制基因，生化分析表明nm-23的基因產(chǎn)物為核苷酸二磷酸激酶（NDPK）。NDPK通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響腫瘤細(xì)胞微管的組合從而影響細(xì)胞微管、微絲等細(xì)胞骨架蛋白

的活動(dòng)，通過(guò)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)的狀態(tài)而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)強(qiáng)有利的金屬蛋白酶，組織抑制劑。即TIMP，又稱(chēng)膠原酶抑制劑。它們可能參與間質(zhì)膠原酶的代謝，使其失活。

TIMP，表達(dá)改變與腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移性活性密切相關(guān)，認(rèn)為對(duì)

腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用主要表現(xiàn)在侵襲階段。最近還有實(shí)驗(yàn)證明

TIMP可能具有抑制血管形成的作用。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

二、粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程包含兩個(gè)方面：一是分離，二是粘附。這些過(guò)程有眾多的粘附分子及促進(jìn)粘附或分離的因素參與、充分了解這些因子的功效有助于深入探索腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

（一）

細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附

１、同源細(xì)胞間粘附：鈣連接素是此類(lèi)細(xì)胞間粘附的基本物質(zhì)。

２、異質(zhì)細(xì)胞間的粘附

３、這種粘附是腫瘤細(xì)胞表面的粘附分子與其它類(lèi)細(xì)胞表面不同粘附因子之間的連接。涉及到不同MHC來(lái)源細(xì)胞間配子與受體之間的識(shí)別和結(jié)合，正是這種結(jié)合的存在是不同細(xì)胞間的相互效應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

（二）

細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附

分兩種：

一是結(jié)構(gòu)成分：蛋白多糖，纖維蛋白結(jié)構(gòu)

二是粘附成分；FNLN玻璃體結(jié)合素。

細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附是通過(guò)受體來(lái)達(dá)到的，其中以整合素受體占主要比例世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

（三） 粘附因子的種類(lèi)和作用

１、整合素，參與不同細(xì)胞之間粘附連接，也可協(xié)助細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合。

２、鈣連接素，參與同源細(xì)胞間的連接。

３、免疫球蛋白類(lèi)粘附因子，參與細(xì)胞與細(xì)胞間的連接

４、選擇素，分為L(zhǎng)、 E、 P三種。L-選擇素參與白細(xì)胞與其他細(xì)胞表面寡糖分子的結(jié)合。E-選擇素參與內(nèi)皮細(xì)胞與顆粒細(xì)胞及白細(xì)胞結(jié)合。P-選擇素主要參與腫瘤細(xì)胞與血小板的粘附。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

三、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移

如將腫瘤組織移植到兔的眼前房，腫瘤幾乎不能生長(zhǎng)，如再將腫瘤組織移植到虹膜，移植的腫瘤生長(zhǎng)很快。

（一） 血管形成過(guò)程

在腫瘤周邊組織原有的血管基礎(chǔ)上形成。血管形成為腫瘤提供養(yǎng)料，也為腫瘤細(xì)胞侵襲進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供了一個(gè)良好的機(jī)會(huì)。血管生成時(shí)，內(nèi)皮趨化原移行生長(zhǎng)。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

過(guò)程包括：內(nèi)皮移行――基質(zhì)降解――內(nèi)皮增殖。

保持蛋白水解酶的平衡是保證新生血管形成的關(guān)鍵。這種平衡維持移形細(xì)胞內(nèi)皮的增殖，促進(jìn)新生內(nèi)皮沿著自身的基底膜生長(zhǎng)，之間形成管腔。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

（二）

腫瘤血管形成的調(diào)節(jié)

主要受多種活性物質(zhì)調(diào)節(jié)：

１、GF類(lèi)。包括酸性FGF

(a

FGF)、堿性FGF

（b

FGF

)

、PDGF（除了能促進(jìn)多種細(xì)胞加快分裂外，主要起刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和趨化移行等作用。）、VEGF（是從粘液細(xì)胞或神經(jīng)母細(xì)胞中提取的較強(qiáng)的血管生成因子，與肝素有較強(qiáng)親和性，能特異結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，并具有血管通透性，可協(xié)助腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)。）

３、血管生成營(yíng)養(yǎng)素

４、白介素類(lèi)。包括IL-1

IL-8

５、其他。小分子脂類(lèi)、核苷酸、維生素。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

腫瘤血管生成步驟：

１、血管內(nèi)皮基底膜溶解

２、內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移

３、內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖

４、內(nèi)皮細(xì)胞管道化、分支形成血管環(huán)

５、形成新的基底膜

這一復(fù)雜過(guò)程是腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞與其微環(huán)境相互影響的結(jié)果。

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四、纖維蛋白溶解酶及其調(diào)節(jié)因子

（一）

PA的分類(lèi)和功能

PA（纖維蛋白溶解酶激活因子）

纖維蛋白酶原在PA作用下變成纖維蛋白溶解酶。

t-PA可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)。從腫瘤組織勻漿中所測(cè)t-PA水平的高低可作為預(yù)后的指標(biāo)之一。

w-PA促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的效應(yīng)主要表現(xiàn)在參與細(xì)胞分化、血管形成、細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解和組織重建等過(guò)程。

u-PA過(guò)度表達(dá)可判斷其惡性度。

（二）

PAI的分類(lèi)和功能世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

PAI有三種：

PAI－１主要由內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、血小板分泌，存在于血漿中、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的基質(zhì)中。腫瘤細(xì)胞也分泌PAI－１。

PAI－２首先在胎盤(pán)中發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)葉細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等也可合成，有糖基化和非糖基化兩種類(lèi)型，前者為分泌型，后者為細(xì)胞內(nèi)型，前者主要執(zhí)行抑制u-PA的功能，后者抑制細(xì)胞凋亡。

PAI－１，２抑制PA的活性，而PAI－３屬蛋?酶連接素，功能不清。PAI系統(tǒng)可屬腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

五、基質(zhì)金屬蛋白酶與組織抑制劑

（一）基質(zhì)金屬蛋白酶的種類(lèi)和結(jié)構(gòu)

１、種類(lèi)

（１）膠原酶

（２）明膠酶

（３）基質(zhì)溶解酶

（４）膜內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶

２、結(jié)構(gòu)

由幾個(gè)特征性結(jié)構(gòu)域組成。包括氨基末端多肽、催化區(qū)域片段、羥基末端血凝乳酶樣結(jié)構(gòu)。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

（二）金屬酶組織抑制劑的種類(lèi)和結(jié)構(gòu)

１、種類(lèi)

有四種：TIMPs1-4

２、結(jié)構(gòu)

有兩個(gè)關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)：較大的三環(huán)氨基末端區(qū)域和相對(duì)較小的三環(huán)羥基末端片段，兩者共同組成蛋白酶前體復(fù)合物。

（三）基質(zhì)金屬蛋白酶的功能及調(diào)節(jié)

１、功能

（１）降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)

（２）促進(jìn)原發(fā)腫瘤和繼發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)

（３）制造出適應(yīng)腫瘤生長(zhǎng)擴(kuò)散的微環(huán)境

（４）促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)。

２、調(diào)節(jié)

以酶原形式分泌到細(xì)胞外，受相應(yīng)活化因子調(diào)世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

六、機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移

（一）、機(jī)體免疫監(jiān)視殺傷系統(tǒng)包括：ADCC(抗體依賴(lài)細(xì)胞毒細(xì)胞)、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、LAK細(xì)胞、及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞。

腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移需具備以下條件：

１、生長(zhǎng)增殖

２、轉(zhuǎn)移潛能

３、免疫逃逸三個(gè)條件才可能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

（二）、接觸性抑制和密度依賴(lài)性抑制的喪失，錨著依賴(lài)性喪失。腫瘤細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的需求降低，瘤細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)因子并與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合后，作為自我刺激，誘導(dǎo)DNA合成和細(xì)胞增生。

細(xì)胞表面膜改變

１、轉(zhuǎn)化細(xì)胞被植物血凝素所凝集的性質(zhì)大于正常細(xì)胞

２、細(xì)胞表面纖維連接蛋白的喪失

３、膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能增加世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃

（三）、抗原性改變

腫瘤特異性抗原世健會(huì)中國(guó)基層糖尿病教育拓展計(jì)劃幾個(gè)重要概念：