醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：第3課 單基因病

第四大節(jié)

單基因病

(monogenicdisorder)要點(diǎn)單基因病的分類，特點(diǎn),并能記舉一例。了解傳統(tǒng)的系譜制作與分析不規(guī)則顯性原因常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問題親緣系數(shù)，為什么要反對(duì)近親結(jié)婚？遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)Bayes方法

單基因遺傳病

某種表型或疾病的發(fā)生受一對(duì)等位基因控制，傳遞方式遵循孟德爾分離定律。怎樣確定疾病是單基因突變?cè)斐傻模?/p>

單基因遺傳病分類：

常染色體顯性遺傳病

常染色體隱性遺傳病X連鎖顯性遺傳病

性連鎖遺傳病X連鎖隱性遺傳病Y連鎖遺傳病

線粒體基因病

第一節(jié)

系譜與系譜分析法系譜(或系譜圖)：

指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員(直系親屬和旁系親屬)的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病(或性狀)的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband):

是指某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。

系譜中常用的符號(hào)系譜分析法

對(duì)將多個(gè)具有相同遺傳性狀或遺傳病的家族的系譜作綜合分析(統(tǒng)計(jì)學(xué)分析）。

以便確定所發(fā)現(xiàn)的某一特定性狀或疾病在這個(gè)家族中是否有遺傳因素的作用及其可能的遺傳方式。

從而為其他具有相同遺傳病的家系或患者的診治提供依據(jù)。

第二節(jié)

常染色體顯性遺傳病

（autosomaldominantinheritance,AD)

常染色體(1～22號(hào))上顯性致病基因控制的疾病,其傳遞方式是顯性的，人類的許多性狀或疾病呈AD遺傳。

由于各種復(fù)雜因素的影響，雜合子可能出現(xiàn)不同的表現(xiàn)形式，因此可將AD遺傳分為下列幾種不同的方式

。

一、完全顯性遺傳

(completedominance)

雜合子Aa與顯性純合子AA的表型完全相同的AD遺傳方式，顯性基因A的作用完全表現(xiàn)出來，而隱性基因a的作用被完全掩蓋。

Aa雜合子表現(xiàn)AA顯性純合子

例：

短指（趾）癥（B超）

家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥

（性別

年齡，飲食）短指癥腸息肉癥短指癥患者（雜合子）與正常人婚配圖解

患者的結(jié)腸壁上許多大小不等的息肉，臨床的主要癥狀為便血并伴粘液。35歲前后，結(jié)腸息肉可惡化成結(jié)腸癌。例二

家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥ⅠⅡ5Ⅲ1221346123家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥的系譜？常染色體完全顯性遺傳的特點(diǎn)

致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等。

患者的雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。

連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。

雙親無病時(shí)，子女一般不會(huì)患病(除非發(fā)生新的基因突變)。

AD的常見的親代婚配類型與子代類型常見的親代婚配類型

子代類型患者(Aa）×正常(aa)1/2患者(Aa）1/2正常(aa)患者(Aa）×患者(Aa)1/4患者(AA）2/4患者(Aa)1/4正常(aa)二、不完全顯性遺傳(semidominance)

雜合子的表現(xiàn)型介于顯性純合子與隱性純合子之間。顯性純合子

雜合子

隱性純合子AAAaaa

病情重

病情輕

正常例：PTC（苯硫脲）嘗味能力PTC嘗味能力的遺傳規(guī)律完全符合孟德爾的分離律。

當(dāng)嘗味者TT與盲味者tt婚配時(shí)，其子女者將是雜合子嘗味者Tt；嘗味者Tt與味盲者tt婚配時(shí)，則他們的子女是雜合子嘗味者Tt和味盲者tt的可能性各為1/2；若兩個(gè)雜合子嘗味者Tt婚配，其子女中出現(xiàn)嘗味者TT、嘗味者Tt和味盲者tt的可能性分別為1/4、1/2和1/4。

PTC嘗味能力系譜TT：嘗味能力強(qiáng)

Tt：嘗味能力較弱

tt：味盲者三、不規(guī)則顯性遺傳

（irregulardominantinheritance）

在AD遺傳中，雜合子（Aa）在不同的條件下，有的表現(xiàn)顯性性狀，也有的表現(xiàn)隱性性狀,或雖均表現(xiàn)顯性性狀，但表現(xiàn)程度不同，使顯性性狀的傳遞不規(guī)則。

例：多指（趾）Marfan綜合征外顯率（penetrance）

是指一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例,是群體概念。

*完全外顯:在若干個(gè)具有致病基因的個(gè)體中，每

一個(gè)體的致病基因均得到表達(dá)，此時(shí)外顯率100％.*不完全外顯:只部分個(gè)體的基因得到表達(dá)

一個(gè)多指（趾）癥的系譜

表現(xiàn)度（expressivity）

是指某基因型的個(gè)體形成相應(yīng)表型的明顯程度，針對(duì)個(gè)體。

例如：Marfan綜合征

一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明纖緯蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。一個(gè)Marfan綜合征的系譜不規(guī)則顯性的原因環(huán)境因素遺傳背景

主基因:對(duì)表型有顯著效應(yīng)的基因，即控制單

基因性狀形成的基因修飾基因:某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無直接

影響，但它可以加強(qiáng)或減弱與該性狀有

關(guān)的主基因的作用。四、共顯性遺傳

雜合子的一對(duì)等位基因彼此間無顯、隱之分，兩者的作用都同時(shí)得以表現(xiàn)。

例：ABO血型復(fù)等位基因(multiplealleles)

復(fù)等位基因是指一對(duì)基因座位上在群體中有三個(gè)或三個(gè)以上的等位基因,而每個(gè)個(gè)體只有其中的任何兩個(gè)例：ABO血型的

IA

、

IB

、i基因

雙親和子女之間ABO血型遺傳的關(guān)系五、延遲顯性遺傳（delayeddominantinheritance）

有一些AD遺傳病，雜合子（Aa）在生命的早期，致病基因的作用并不表達(dá)，達(dá)到一定年齡后，致病基因的作用才表達(dá)出來。

例：遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)

即呈延遲顯性遺傳。其致病基因位于6p21-25。雜合子（Aa）在30歲以前，一般并無臨床癥狀，35～40歲以后才逐漸發(fā)病且病情有明顯進(jìn)展而被確診為患者。

一個(gè)遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Marie型）的系譜六、從性顯性遺傳

雜合體（Aa）顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。

早禿

雜合子Bb：男性表現(xiàn)斑禿

女性不表現(xiàn)

（女性純合子BB才表現(xiàn)）

第三節(jié)

常染色體隱性遺傳病(autosomalrecessive,AR)

某種性狀或疾病受隱性基因控制，這個(gè)基因位于常染色體上，其遺傳方式為AR。

如：白化病、先天性聾啞、先天性肌馳緩。

P攜帶者

Aa

×

Aa

攜帶者F1AAAa

Aa

aa

正常1/4攜帶者1/2患者1/4一、常染色體隱性遺傳病的特點(diǎn)

白化病是常見的一種AR遺傳病

由于患者體內(nèi)編碼酪氨酸酶的基因發(fā)生突變，酪氨酸酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素的合成發(fā)生障礙，從而引起白化癥狀。

白化病婚配圖解常染色體隱性遺傳病的特點(diǎn)致病基因位于常染色體上，它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等

散發(fā)，不到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，呈隔代遺傳,有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者

患者的雙親表現(xiàn)無病，可能為攜帶者

近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高等多AR遺傳的典型系譜

二、常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問題確認(rèn)偏倚與校正（Weinberg先證者法）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚（一）確認(rèn)偏倚與校正（Weinberg先證者法）

∑a(r-1)

校正公式為c=------------∑a(s-1)

這里c為校正比例，a為先證者人數(shù)；r為同胞中的受累人數(shù)；s為同胞人數(shù)。苯丙酮尿癥Weinberg先證者法校正表sraa(r-1)a(s-1)1110011100111001110021101211012211131102311023211242113∑231411312不校正：

校正后：（二）

親緣系數(shù)和近親結(jié)婚親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個(gè)人,在某一

位點(diǎn)上具有同一基因的概率。近親結(jié)婚：是指兩個(gè)配偶在三代之內(nèi)曾有共

同的祖先。姨表兄妹婚配半乳糖血癥家系與先證者的親緣關(guān)系

親緣系數(shù)一卵雙生1一級(jí)親（父母、同胞、子女）1/2二級(jí)親（祖父母/外祖父母、1/4叔姑/舅姨）三級(jí)親（曾祖父母/外曾祖父母、1/8曾孫子女/外曾孫子女、一級(jí)表親）親級(jí)與親緣系數(shù)親緣系數(shù)(k)=(1/2)親級(jí)數(shù)三、常染色體隱性遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（一）家族無患者時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)

設(shè)在群體中某種AR遺傳病的發(fā)病率為10-4。

根據(jù)Hardy-Weinberg定律的公式：p2+2pq+q2=1和p+q=1，

則發(fā)病率=即隱性純合體在群體中出現(xiàn)的頻率aa=q2=10-4隱性致病基因的頻率q=√q2=√10-4=0.01，顯性基因的頻率p=1-q=1-0.01=0.99；群體中攜帶者的頻率P(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈1/50。

隨機(jī)婚配

夫婦雙方同為攜帶者概率=P(Aa)×P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2

雙親同為攜帶者時(shí)，其子女發(fā)病的可能性為1/4隨機(jī)婚配時(shí)，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(子女發(fā)病率)=(1/50)2×1/4=1/10000。

表兄妹之間近親婚配表兄妹同為攜帶者的可能性等于1/50×1/8，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則為1/50×1/8×1/4=1/1600，表兄妹婚配其子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比隨機(jī)婚配時(shí)提高了6.25倍。

（二）家族有患者時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)先天性耳聾家族的系譜

先天性耳聾家族的系譜

由于Ⅱ2為患者，故Ⅰ1和Ⅰ2必然都為攜帶者。

根據(jù)分離律，Ⅱ3和Ⅱ5各有2/3的可能性為攜帶者，那么Ⅲ5和Ⅲ6為攜帶者的可能性各為2/3×1/2=1/3。

另外，假設(shè)已知這種遺傳病在群體中的發(fā)病率也為1/10000，根據(jù)Hardy-Weinberg定律，可得群體中攜帶者的頻率=1/50。

隨機(jī)婚配時(shí)，夫婦雙方同攜帶者的概率=1/3×1/50，其子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)=1/3×1/50×1/4=1/600。如果Ⅲ5與其姑表妹Ⅲ6近親婚配，他們所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)=(1/3)2×1/4=1/36，比隨機(jī)婚配時(shí)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高了約17倍。

如果夫婦雙方或一方基因型根據(jù)家系所提供的信息不能確定，而家系中又提供有其它信息（外顯率等）。這時(shí)要估計(jì)子代發(fā)病的危險(xiǎn)率較為復(fù)雜，可根據(jù)Bayes定理進(jìn)行計(jì)算。前概率：孟德爾定律推算的概率條件概率：在某種假設(shè)條件下的實(shí)際情況概率聯(lián)合概率：前概率與條件概率之積后概率：某一情況的聯(lián)合概率除以所有聯(lián)合概率之和

與外顯率相關(guān)的AD遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)

Huntington舞蹈癥是一種AD遺傳病，群體調(diào)查得知本病的雜合體在40歲時(shí)外顯率為64％，而20歲時(shí)外顯率僅為8％。

下圖是該病的系譜，Ⅰ1患此病,Ⅱ1已40歲,其表型正常,Ⅲ已20歲,表型正常.那么Ⅲ將來40歲發(fā)病的危險(xiǎn)性有多大?按孟德爾定律推算,1/2x1/2=1/4按Bayes法計(jì)算:0.12x0.64=7.68%AR遺傳病中的應(yīng)用一個(gè)先天聾啞AR患者（III1）與他的姨表妹（III2）婚后生有一女并不聾啞，如果再生孩子，患病風(fēng)險(xiǎn)如何？III2

攜帶者概率

＝1／7IV2患病風(fēng)險(xiǎn)

＝1／2x1／7第四節(jié)

性連鎖遺傳病

控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體(X或Y染色體)上，這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關(guān)。

它包括X連鎖顯性遺傳病﹑X連鎖隱性遺傳病它包括和Y連鎖遺傳病。一、X連鎖顯性遺傳病

(X-linkeddominant，XD)

如果決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，并且此基因?qū)ζ湎鄳?yīng)的等位基因來說是顯性的。

例：抗維生素D性佝僂病設(shè)：致病基因---XR

正?；?--XrXRXRXRXrXrXrXRYXrY

患者

患者

正常

患者

正常抗維生素D性佝僂病患者的兩種不同婚配方式及其傳遞規(guī)律交叉遺傳(criss-crossinheritance)現(xiàn)象

在X連鎖遺傳中，男性的致病基因只能從母親傳來，將來也只能傳給女兒，不存在男性到男性的傳遞。

XD常見的親代婚配類型與子代類型

常見的親代婚配類型

子代類型XA/Xa

Xa/Y兒子：1/2正常（Xa/Y）

1/2患者（XA/Y）

女兒：1/2正常（Xa/Xa）1/2患者（XA/Xa）Xa/Xa

XA/Y

兒子：全部正常（Xa/Y）

女兒：全部患者（XA/Xa）

XD遺傳病系譜特點(diǎn)①患者雙親之一有病，多為女性患者②連續(xù)遺傳③交叉遺傳（男性患者的女兒全發(fā)病）二、X連鎖隱性遺傳病

(X-linkedrecessive,XR)

某種性狀或疾病受X染色體上的隱性基因所控制，其遺傳方式為XR。

例：紅綠色盲

患者不能正確區(qū)分紅色和綠色

設(shè)：色盲基因—Xb

正常基因—XBXBXBXBXb

XbXb

XBY

XbY

正常

攜帶者

患者

正常

患者紅綠色盲患者、攜帶者的集中婚配方式及其傳遞規(guī)律XR遺傳遺傳特點(diǎn)

呈隔代遺傳和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）?；颊叨酁槟行裕潆p親表型正常，但母親必為隱性致病基因攜帶者。在父為患者，母為攜帶者時(shí)，子女有1/2機(jī)會(huì)得病。呈交叉遺傳。XR常見的親代婚配類型與子代類型XA/XA×Xa/Y女兒：肯定雜合子（XA/Xa）

兒子：正常（XA/Y）

XA/Xa×XA/Y女兒：1/2肯定雜合子（XA/Xa）

1/2正常（XA/XA）

兒子：1/2正常（XA/Y）

1/2患者（Xa/Y）XA/Xa×Xa/Y女兒：1/2肯定雜合子（XA/Xa）

1/2患者（Xa/Xa）

兒子：1/2正常（XA/Y）

1/2患者（Xa/Y）血友病A系譜下圖是一個(gè)甲型血友病的系譜。Ⅲ2的兩個(gè)舅舅患血友病，問Ⅲ2所生兒子患血友病的風(fēng)險(xiǎn)有多大？按遺傳規(guī)律計(jì)算，因Ⅱ1和Ⅱ2都已發(fā)病，表明患者的致病基因不是新突變發(fā)生，而是由Ⅰ2傳來，Ⅰ2為肯定攜帶者（ＸHＸh),Ⅱ4是攜帶者的概率為1/2，Ⅲ2是攜帶者的概率為1/4，因此，Ⅳ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：1/4×1/2＝1/8（12.5％）XR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

如果按Bayes法計(jì)算，首先計(jì)算Ⅱ4是攜帶者（ＸHＸh）的概率。在不考慮其生育情況下，她是攜帶者的前概率為1/2；Ⅱ4已生出4個(gè)無病的兒子（Ⅲ3、Ⅲ4、Ⅲ5、Ⅲ6).如果Ⅱ4是攜帶者，她連生4個(gè)兒子都無病的條件概率為：1/2×1/2×1/2×1/2＝1/16；如果Ⅱ4不是攜帶者，她連生4個(gè)兒子都無病的條件概率為1。據(jù)此計(jì)算出Ⅱ4是攜帶者和不是攜帶者的聯(lián)合概率和后概率。

然后再計(jì)算Ⅲ2是攜帶者的概率，因Ⅱ4是攜帶者的概率為1/17，則Ⅲ2是攜帶者的概率為：1/17×1/2＝1/34，從而可以估計(jì)出Ⅳ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：1/34×1/2＝1/68（1.47％）。

三、Y連鎖(Y-linked)遺傳病

如果決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體，那么這種遺傳病的傳遞方式稱為Y連鎖遺傳病。Y連鎖遺傳的傳遞規(guī)律比較簡(jiǎn)單，具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父?jìng)髯?、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。

第五節(jié)

性連鎖遺傳病

人類兩種單基因性狀或疾病伴隨傳遞的現(xiàn)象是普遍存在的。當(dāng)一個(gè)家系中同時(shí)存在兩種單基因遺傳病時(shí)，就要考慮這兩種疾病伴隨遺傳的情況，它將有助于估測(cè)家系中后代發(fā)病情況，確定基因連鎖關(guān)系，便于基因定位。至于兩種疾病按什么規(guī)律向后代傳遞，則取決于控制這兩種遺傳病的基因是否在同一染色體上。

一

、兩種單基因性狀或疾病的自由組合

如果一個(gè)家系中同時(shí)存在兩種單基因遺傳病，而且控制這兩種遺傳病的基因位于不同對(duì)的染色體上，則它們按照孟德爾自由組合律獨(dú)立遺傳。

A，短指；b，白化二

、兩種單基因性狀或疾病的連鎖與交換

如果一個(gè)家系同時(shí)存在兩種單基因遺傳病，而且控制這兩種疾病的基因位于同一對(duì)染色體上，那么這兩種基因?qū)催B鎖與交換規(guī)律傳遞，而子代中兩種疾病或性狀的組合要根據(jù)交換律而定。b，紅綠色盲；h，血友病第六節(jié)

影響單基因遺傳病分析的幾個(gè)問題

根據(jù)基因突變的性質(zhì)，通常把與其所控制的相應(yīng)的表型分為顯性遺傳和隱性遺傳兩大類。理論上，兩者在群體中呈現(xiàn)出各自的分布規(guī)律，但某些突變基因性狀的遺傳存在著許多例外情況。一、基因的多效性(