2020急性敵草快中毒診斷與治療專家共識(完整版)

2020急性敵草快中毒診斷與治療專家共識(完整版)

敵草快中毒的流行病學研究起源于1969年國際上的首次報道。目前，美國的多個相關數據庫發(fā)布了敵草快中毒的流行病學數據。其中，1998-2011年間的美國職業(yè)風險-農藥計劃警報通知系統(tǒng)、加州農藥法規(guī)部農藥相關疾病監(jiān)測計劃和美國環(huán)境保護署農藥項目辦公室事件數據系統(tǒng)共記錄了144例敵草快急性中毒病例。另外，美國國家毒物數據系統(tǒng)在1998-2003年和2006-2013年分別記錄了2128例急性敵草快中毒，而美國毒物控制協(xié)會在2018年度報告中也報道了406例敵草快中毒。綜合以上數據，美國敵草快中毒的職業(yè)相關因素占8%～44%，自殺比例僅為1%～9%，病死率低(<1%～3%)。2毒代動力學敵草快主要通過皮膚和口服途徑吸收，肺部吸入吸收較少?？诜湛欤つw吸收較慢。敵草快在體內主要經過肝臟代謝，代謝產物為3,4-二氧化聯(lián)吡啶，主要通過腎臟排泄。敵草快的毒性機制為導致細胞內氧化應激，形成大量自由基，導致細胞膜脂質過氧化，細胞膜損傷，細胞死亡。敵草快主要作用于肺、肝、腎和心臟等器官，導致急性肺水腫、肝腎功能損害和心律失常等癥狀。敵草快主要通過皮膚和口服途徑吸收，肺部吸入吸收較少?？诜湛?，皮膚吸收較慢。在體內，敵草快主要經過肝臟代謝，代謝產物為3,4-二氧化聯(lián)吡啶，主要通過腎臟排泄。敵草快的毒性機制是導致細胞內氧化應激，形成大量自由基，導致細胞膜脂質過氧化，細胞膜損傷，細胞死亡。敵草快的主要作用部位是肺、肝、腎和心臟等器官，可能導致急性肺水腫、肝腎功能損害和心律失常等癥狀。3臨床表現敵草快中毒的臨床表現多樣，主要分為急性期和后期兩個階段。急性期表現為口服后數小時內出現口干、口渴、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，重者可出現昏迷、驚厥、呼吸困難、休克等危重癥狀。后期表現為多器官功能損害，如肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎損傷、肝損傷、心律失常等。臨床表現的嚴重程度與接觸劑量和暴露途徑有關。敵草快中毒的臨床表現多種多樣，主要分為急性期和后期兩個階段。急性期表現為口服后數小時內出現口干、口渴、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，重者可出現昏迷、驚厥、呼吸困難、休克等危重癥狀。后期表現為多器官功能損害，如肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎損傷、肝損傷、心律失常等。臨床表現的嚴重程度與接觸劑量和暴露途徑有關。4診斷敵草快中毒的診斷主要依據病史和臨床表現，如接觸敵草快后出現上述癥狀，應考慮敵草快中毒的可能性。實驗室檢查可輔助診斷，如肝腎功能檢查、心電圖、胸部X線等。特異性檢測方法有限，目前尚無敵草快中毒的特異性檢測方法。敵草快中毒的診斷主要依據病史和臨床表現。如果接觸敵草快后出現上述癥狀，應考慮敵草快中毒的可能性。實驗室檢查可輔助診斷，如肝腎功能檢查、心電圖、胸部X線等。目前尚無敵草快中毒的特異性檢測方法，特異性檢測方法有限。5治療敵草快中毒的治療主要包括解毒和支持治療。解毒治療包括胃腸洗滌、導瀉、血液透析等。支持治療包括維持呼吸、血壓、心臟功能等。應根據患者病情采取相應的治療措施，重癥患者應及時轉診至重癥監(jiān)護室。敵草快中毒的治療主要包括解毒和支持治療。解毒治療包括胃腸洗滌、導瀉、血液透析等。支持治療包括維持呼吸、血壓、心臟功能等。應根據患者病情采取相應的治療措施，重癥患者應及時轉診至重癥監(jiān)護室。目前，我國缺乏多中心大樣本的急性敵草快中毒流行病學數據。但是，江蘇省8所醫(yī)院急診科在2015年6月至2018年8月期間收治的43例急性中毒患者數據表明，院內病死率為18.6％，而隨訪校正后28天的病死率為60.0％，死亡組攝入劑量為100～400毫升，接觸途徑均為口服。此外，國內單中心研究的結果表明，急性敵草快中毒的病死率分別為16.7％和28.6％。同時，已有新聞報道稱農藥市場存在敵草快與百草枯混配和敵草快被百草枯替換的現象。我們的研究團隊發(fā)現了毒物檢測明確敵草快被百草枯替換的中毒病例（待發(fā)表）；國內文獻尚未見毒檢證實的敵草快和百草枯混配的中毒病例報道。2毒代動力學及毒理機制2.1敵草快的理化性質敵草快的化學名為1,1’-亞乙基-2,2’-聯(lián)吡啶，一般以二溴鹽形式存在。我國市售的敵草快多為20%（質量/體積）溶液。純品敵草快為無嗅黃色結晶，商品化產品通常為深綠色或紅棕色。表1比較了敵草快與百草枯在理化性質等方面的不同。表1敵草快與百草枯的參數對比參數?；瘜W名稱。化學式敵草快。1,1’-亞乙基-2,2’-聯(lián)吡啶。C12H12N2+（離子）百草枯。1,1’-二甲基-4,4’-聯(lián)吡啶。C12H14N2+（離子）C12H12Br2N2（二溴化合物）C12H12Cl2N2（二氯化合物）分子量。184.24（離子）344.05（二溴化合物）物理狀態(tài)。無嗅，黃色（純鹽）易溶于水，微溶于甲醇難溶于非極性有機溶劑穩(wěn)定性。中性和酸性溶液中相對穩(wěn)定堿性條件和光照下不穩(wěn)定無嗅，白色（純鹽）吸濕性粉末中性和酸性溶液中穩(wěn)定易被堿性（pH>12）溶液水解pH（20°C）。6.686.5~7.5溶解度（20°C）。718克/升（pH=7.2）700克/升油水分布系數(LogP)。-4.604.20氧化還原電位（E）。-349毫伏446毫伏半衰期(t1/2)。暫無數據3.90±1.85)小時（大鼠，灌胃）血漿達峰時間（Tmax）暫無數據中等毒性，但備注致命風險蛋白結合率。中等毒性中等毒性表觀分布容積(Vd)。231毫克/千克（大鼠，灌胃）150毫克/千克（大鼠，灌胃）WHO農藥分類。劇毒性我國農藥毒性分級。中等毒性在敵草快與百草枯的參數對比表中，我們可以看到它們的化學名稱、化學式、分子量、物理狀態(tài)、穩(wěn)定性、pH值、溶解度、油水分布系數、氧化還原電位、半衰期、血漿達峰時間、蛋白結合率、表觀分布容積(Vd)等方面的不同。此外，它們的毒性也不同，敵草快被歸類為劇毒性，而百草枯則被歸類為中等毒性，但是備注中提到了百草枯存在致命風險。敵草快的毒性主要與其誘導的氧化應激有關。敵草快會導致細胞內的氧化應激反應，產生大量的自由基和過氧化物，進而導致細胞膜的脂質過氧化、蛋白質的氧化和DNA的氧化損傷。這些損傷會引起細胞的死亡或功能障礙，導致機體的毒性反應。2.3.2抑制膽堿酯酶活性敵草快也可以抑制膽堿酯酶的活性，從而導致乙酰膽堿的積累。這會導致神經遞質的紊亂，進而引起神經系統(tǒng)的毒性反應。此外，敵草快還可以影響膽堿能受體的結構和功能，進一步加重其毒性。2.3.3干擾細胞代謝敵草快還可以干擾細胞的代謝過程，影響細胞內的鉀離子和鈉離子平衡，導致細胞的水腫和溶解。此外，敵草快還可以干擾線粒體的呼吸鏈，進一步影響能量代謝和ATP的合成，導致細胞死亡。推薦意見2：敵草快的毒性主要與其誘導的氧化應激、抑制膽堿酯酶活性和干擾細胞代謝有關。這些機制導致細胞內的氧化應激反應、神經遞質紊亂、細胞水腫和溶解、能量代謝障礙等，進而引起機體的毒性反應。因此，在使用敵草快時需要注意其毒理學特性和潛在的毒性機制，采取相應的預防和控制措施，以保障人體健康和安全。敵草快中毒可引起腎臟功能損害，表現為尿量減少、尿液顏色深、血尿、蛋白尿等。嚴重時可導致急性腎衰竭。3.2.1.3肝臟敵草快中毒可引起肝臟功能損害，表現為黃疸、肝大、肝功能異常等。3.2.2神經系統(tǒng)敵草快中毒可引起神經系統(tǒng)癥狀，包括頭痛、頭暈、昏迷、抽搐、震顫、肢體無力等。3.2.3心血管系統(tǒng)敵草快中毒可引起心血管系統(tǒng)癥狀，包括心律失常、心肌損害、低血壓等。3.2.4呼吸系統(tǒng)敵草快中毒可引起呼吸系統(tǒng)癥狀，包括呼吸困難、肺水腫等。3.2.5其他敵草快中毒還可引起其他癥狀，如發(fā)熱、血液凝固異常等。3.3敵草快中毒的診斷標準3.3.1臨床表現具有敵草快中毒的臨床表現，如消化道癥狀、神經系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀等。3.3.2毒物檢測血液、尿液、胃液等樣本中檢出敵草快或其代謝產物。3.3.3輔助檢查肝腎功能異常、電解質紊亂、血液凝固異常等。3.4敵草快中毒的病情分級根據患者的病情嚴重程度，可將敵草快中毒分為輕度、中度、重度和極重度。具體分級標準見表1.表1敵草快中毒的病情分級標準病情分級 病情表現輕度 消化道癥狀輕微，無其他系統(tǒng)癥狀，肝腎功能異常不明顯中度 消化道癥狀明顯，有神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等癥狀，肝腎功能異常重度 消化道癥狀嚴重，有神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等嚴重癥狀，肝腎功能明顯損害極重度 出現多臟器功能衰竭，危及生命注：敵草快中毒的病情分級僅供參考，具體情況需結合臨床表現、毒物檢測及輔助檢查結果綜合評估。腎臟是主要的排泄器官，也是敵草快損傷的主要靶器官?；颊咚篮蟮氖瑱z結果顯示出明顯的腎小管上皮細胞損傷，嚴重程度從單純蛋白尿到急性腎功能衰竭不等。敵草快可引起肝損傷，表現為轉氨酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶以及膽紅素等的升高。敵草快對中樞神經細胞具有毒性作用，常見癥狀為頭暈、嗜睡、抽搐、昏迷，也可表現為興奮、煩躁不安及定向力障礙。部分患者影像學檢查可發(fā)現腦水腫、腦干梗死或出血。動物研究表明敵草快引起的肺內滲出性病變程度較輕。但是，直接給藥時，敵草快要達到百草枯劑量的16倍才能導致程度相近的肺損傷。暴發(fā)性中毒死亡患者也有肺部浸潤滲出、肺水腫等表現。敵草快在人體內對呼吸系統(tǒng)的影響需要進一步觀察。一旦患者出現低氧血癥、影像學有彌漫性滲出性改變，有必要進行毒物檢測。敵草快中毒早期可引起白細胞總數的顯著增加以及中性粒細胞的增多。有個案報道存活患者發(fā)生全血細胞減少和血小板減少，但尚不確定是否與血液灌流和血液透析有關。敵草快皮膚接觸后可引起局部腐蝕性損傷，眼部接觸可出現結膜充血水腫、水皰形成、眼瞼炎表現。局部黏膜()接觸稀釋的敵草快溶液(20mL,6%)也可導致全身毒性效應?？诜緩揭鸬募毙詳巢菘熘卸驹缙谝韵腊Y狀為主，主要損傷靶器官為腎臟和肝臟，早期多死于大量攝入后的循環(huán)衰竭。當肺損傷明顯時，應進一步明確毒物暴露史和行毒物檢測。敵草快中毒的確診需要進行毒物檢測，包括血液、尿液、胃內容物及盛裝中敵草快的檢測。快速半定量檢測采用尿液標本，毒物定量檢測推薦使用血漿樣本。暴露于敵草快后，床邊快速檢測可以幫助醫(yī)生快速做出診斷。Carbonate/bisulfitetestcanbeusedasascreeningtechniqueforparaquatpoisoning。Thismethodissimpleandeasytoperform。especiallyformedicalnsthatcannotcarryouttoxicologytesting。Theprincipleisthatparaquatreactswithbisulfiteinanalkalineenvironmenttoproduceacolorchange。whichturnsyellow-green。Theblue-purplecolorchangeindicatesthepresenceofglyphosate。However。ifpyridinepesticidesaremixedorthesamplenexceedsthemaximumlimit。thiscolorimetricmethodisdifficulttodistinguish。Thespecificstepsareasfollows:take10mLofpatienturine。addamixtureofcarbonaten(100mg/2mL)andbisulfitepowder(50mg)。andimmediatelycompareitwithasemi-quantitativecolorcard。Thecoloreffectwithin30minutesisn-dependentintherangeof0.7-700μg/mL.3.3.1.2QuantitativenofParaquatParaquatnmethodsincludesurface-enhancedRamanspectroscopy(SERS)。high-performanceliquidchromatography(HPLC)。liquidchromatography-massspectrometry(LCMS)。andultra-high-performanceliquidnmassspectrometry(UPLC-HRMS)。whichcanbeusedforquantitativeanalysisoftoxins。withanlimitof1-100ng/mL.3.3.2Auxiliaryn1)Monitoringofliverandkidneyn。includingalkalinephosphatase(ALP)。aspartateaminotransferase(AST)。alanineaminotransferase(ALT)。lactatedehydrogenase(LDH)。andbilirubinaslivernindicators。serumcreatinine(Cr)。bloodureanitrogen(BUN)。serumcystatinCaskidneynindicators.2)Ifthepatientshowssignsofusnessdisorderorothersymptomsrelatedtothenervoussystem。aheadCTorMRInisrequired.3)Monitoringoftherespiratorysystem。includingpulseoxygenn。arterialbloodgasanalysis。andchestCT。todynamicallyevaluatelungdamageanditsseverity.4)Otherroutinensincludebloodroutine。urineroutine。nn。gram。N-terminalpro-brainnatriureticpeptide(NT-proBNP)。myocardialinjurymarkers。andabdominalX-rayorCTnifnecessary.n4:Toxicologytestingiscrucialforthediagnosisofparaquatpoisoning。Therapidsemi-quantitativetechniqueofbisulfiteshouldbepromoted。Urinespecimensaremendedforrapidsemi-quantitativetesting。andplasmasamplesaremendedforquantitativenoftoxins.3.4DiagnosisandDifferentialDiagnosisForpatientswithaclearhistoryofexposure。correspondingclinicalns。andpositivetoxicologytestingforparaquat。thediagnosiscanbeconfirmed。Forpatientswithaclearhistoryofexposure。correspondingclinicalns。butnegativetoxicologytesting。clinicalnshouldbegiventoparaquatpoisoning。Differentialdiagnosisshouldconsidertwons:(1)mixedpesticidescontainingparaquat。and(2)packaginglabeledasparaquatbutactuallycontainingglyphosate。Toxicologytestingisthemainmeansofdifferentialdiagnosis.n5:Giventhecurrentlackofnofclinicaltoxicologytesting。patientswithahistoryoftoxicexposureandmainlyrenaldamageshouldbeconsideredforclinicaldiagnosisofparaquatpoisoning。Clinicalnsaremostlynon-specific。andconsideringthecurrentmarketnofherbicides。itisstillmendedtoactivelycarryouttoxicologytestingasthebasisfordiagnosisanddifferentialdiagnosis.3.5Severityn根據瑞士巴塞爾大學的學者MartinFWilks的研究，急性敵草快中毒的病情分級和預后評估可以根據敵草快陽離子量進行。輕度中毒指攝入敵草快陽離子小于1克，可能會出現腎功能不全，但是可以恢復。中度至重度中毒指攝入敵草快陽離子1至12克，會出現以急性腎衰竭為主要表現的多臟器功能障礙綜合征，其中三分之二的患者可以恢復。暴發(fā)性中毒指攝入敵草快陽離子大于12克，會快速進展至多臟器功能衰竭，患者多在24至48小時內死亡。需注意的是，敵草快二溴鹽和敵草快陽離子的分子量不同，按有效成分計算時，1克敵草快陽離子等于1.87克敵草快二溴鹽。同時，血中毒物劑量與診斷分級更具相關性，因此病情評估應結合劑量、臨床表現及實驗室檢查結果等，綜合評價并動態(tài)評估。對于急性敵草快中毒的治療，目前尚無特效解毒劑。因此，盡早采取措施清除毒物、加快已吸收毒物的排泄是治療急性敵草快中毒的基礎。其中，終止毒物吸收是重要的一步。對于經消化道攝入的中毒患者，應盡早洗胃或導瀉，以減少毒物的吸收。維生素C、維生素E、谷胱甘肽等。4.3.2清除炎癥介質敵草快中毒后，機體會發(fā)生炎癥反應，產生多種炎癥介質，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）等。這些炎癥介質會引起多器官功能損傷。因此，清除炎癥介質有助于減輕毒性反應。常用藥物有甲基潑尼松龍、丙酸氟替卡松等。4.3.3防治臟器功能損傷敵草快中毒后，常常會引起肝、腎等臟器功能損傷，嚴重者會導致多器官功能衰竭。因此，保護臟器功能是治療的重點。常用藥物有丙泊酚、丙種球蛋白、甘草酸二鉀等?？傊?，在治療敵草快中毒時，應根據患者具體情況，采取綜合措施，早期積極行胃腸道毒物清除，促進毒物排泄，同時進行藥物治療，以達到最佳治療效果。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）是一種小分子物質，其中的活性巰基（-SH）本身就具有清除氧自由基的作用。此外，NAC容易進入細胞內，脫乙?；蟪蔀楣入赘孰牡那绑w，有效補充細胞內還原型谷胱甘肽水平。在腎臟、肝臟和肺組織中分布濃度較高。建議使用靜脈劑型，推薦劑量為150mg/（kg·d）。在治療過程中，應該嚴格控制給藥速度，輸注時間應大于2小時，以避免與輸注速度相關的過敏和類過敏反應。還原型谷胱