替米沙坦獨(dú)特的作用機(jī)制

—概述

—美卡素在ARB中的獨(dú)特性

—小結(jié)

第1頁(yè)，共31頁(yè)。概述1985年，首個(gè)ARB氯沙坦在美國(guó)上市,此后全球又陸續(xù)上市了6個(gè)ARB，分別是纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦（美卡素）、坎地沙坦、依普羅沙坦以及奧美沙坦。所有這些ARB具有共同的作用機(jī)制——選擇性阻斷血管緊張素

II1型(AT1)受體，但其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征不同，這也是ARB療效和耐受性存在差異的內(nèi)在原因。美卡素:具有一組特殊的性質(zhì)，使其有別于其它的ARB。經(jīng)證實(shí)可24小時(shí)強(qiáng)效降壓,同時(shí)具有全面心血管保護(hù)作用，且耐受性極佳。第2頁(yè)，共31頁(yè)。

—概述

—美卡素在ARB中的獨(dú)特性

—小結(jié)

第3頁(yè)，共31頁(yè)。美卡素在ARB中的獨(dú)特性半衰期24小時(shí)受體結(jié)合能力親脂性和分布容積選擇性激活PPARy腎臟排泄安全性和耐受性唯一具有全面心血管保護(hù)適應(yīng)癥的ARB第4頁(yè)，共31頁(yè)。

半衰期24小時(shí)

第5頁(yè)，共31頁(yè)。美卡素是血漿半衰期最長(zhǎng)的ARBBurnier,Brunner.Lancet2000;355:637–645Brunner.JHumHypertens2002;16(Suppl2):S13–S1606121824美卡素厄貝沙坦奧美沙坦坎地沙坦纈沙坦氯沙坦依普羅沙坦血漿半衰期

(小時(shí))第6頁(yè)，共31頁(yè)。半衰期24小時(shí)美卡素是血漿半衰期最長(zhǎng)的血管緊張素受體阻斷劑（ARB），半衰期長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)保證了美卡素停留在作用部位、并保持活性的時(shí)間長(zhǎng)于其它任何ARB。美卡素?能24小時(shí)強(qiáng)效、持久控制血壓1-2。

已經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)：在血壓急速升高、心血管事件如心臟病發(fā)作和卒中風(fēng)險(xiǎn)最高的清晨時(shí)段，美卡素降低血壓的能力優(yōu)于其它ARB。CostaFV.HighBloodPressCardiovascPrev2006;13(3):85-94.BurnierM,et.al.BloodPressSuppl2001;1:6-11第7頁(yè)，共31頁(yè)。

受體結(jié)合能力

第8頁(yè)，共31頁(yè)。美卡素是受體解離半衰期最長(zhǎng)的ARBKakutaetal.IntJClinPharmacolRes2005;25:41–46?活性代謝物EXP3174?050100150200250美卡素奧美沙坦坎地沙坦氯沙坦纈沙坦受體解離半衰期(分鐘)第9頁(yè)，共31頁(yè)。受體結(jié)合能力美卡素與靶受體

AT1

受體結(jié)合能力高于其它

ARB。1,2

美卡素停留在作用部位的時(shí)間長(zhǎng)于其它ARB,有助于降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)

(RAS)心血管不良效應(yīng)。1.CostaFV.HighBloodPressCardiovascPrev2006;13(3):85-94.2.KakutaH,etal.IntJClinPharmacolRes2005;25(1):41-6.第10頁(yè)，共31頁(yè)。

親脂性和分布容積

第11頁(yè)，共31頁(yè)。美卡素是分布容積最大的ARBSong,White.Formulary2001;36:487–4990100200300400500美卡素依普羅沙坦厄貝沙坦氯沙坦纈沙坦奧美沙坦坎地沙坦分布容積

(L)第12頁(yè)，共31頁(yè)。親脂性和分布容積美卡素是親脂性和分布容積最高的ARB

1。美卡素在體內(nèi)吸收迅速，由于親脂性高，美卡素組織穿透性優(yōu)于其它任一種ARB——可進(jìn)入細(xì)胞，

穿透至全身所有組織和器官。2,3美卡素在所有ARB中分布容積最大（500L）1,2，通過(guò)阻斷全身AT1受體的作用為患者提供最大的保護(hù)作用。1.CostaFV.HighBloodPressCardiovascPrev2006;13(3):85-94.2.WienenW,et.al.CardioTher2000;18(2):127-54.3.BurnierM,et.al.BloodPressSuppl2001;1:6-11.第13頁(yè)，共31頁(yè)。

選擇性激活PPARy

第14頁(yè)，共31頁(yè)。美卡素是唯一在治療劑量下可選擇性激活PPAR

的ARBBensonetal.Hypertension2004;43:993–1002美卡素厄貝沙坦坎地沙坦纈沙坦奧美沙坦依普羅沙坦EXP3174

(氯沙坦)采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染方法檢驗(yàn)PPAR

激活作用051015202530激活倍數(shù)第15頁(yè)，共31頁(yè)。選擇性激活PPARγ美卡素是目前唯一經(jīng)證實(shí)：在臨床降壓治療劑量下，具有選擇性激活過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體(PPARγ)特性的ARB1

。

PPARγ激活可增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，

減少甘油三酯的生成，對(duì)于治療代謝綜合征、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和其它對(duì)PPARγ激動(dòng)劑治療有反應(yīng)的臨床疾病具有特別意義2-5。美卡素親脂性高，可以進(jìn)入細(xì)胞核1,其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)使得其在降壓治療濃度下可選擇性調(diào)節(jié)PPARγ的活性。2未證實(shí)其它

ARB在臨床降壓治療劑量下具有

PPARγ活性。21.CostaFV.HighBloodPressCardiovascPrev2006;13(3):85-94.2.BensonSC,etal.Hypertension2004;43:993-1002.3.Unger.T,etal.AmJCardiol2007;100[suppl]:25J-31J.

4.KurtzT.TheAmJofMed2006;119(5A):245-305.5.BenndorfR,etal.MetClinExpl2006;55:1159-164.第16頁(yè)，共31頁(yè)。

腎臟排泄

第17頁(yè)，共31頁(yè)。美卡素是通過(guò)腎臟排泄最少的ARBs*1* 美卡素經(jīng)肝臟代謝，應(yīng)謹(jǐn)慎用于輕中度肝損的患者1.Song,White.Formulary2001;36:487–49901020304050美卡素依普羅沙坦纈沙坦厄貝沙坦坎地沙坦氯沙坦奧美沙坦腎臟排泄率

(%)第18頁(yè)，共31頁(yè)。腎臟排泄腎病患者發(fā)生高血壓非常常見(jiàn)，高血壓也是發(fā)病率和死亡率的重要原因。1

在不同程度腎臟疾病患者中，美卡素均能有效控制血壓2與其它ARB不同，美卡素的藥代動(dòng)力學(xué)特征之一是其在體內(nèi)的消除主要通過(guò)膽汁，在所有ARB藥物中，美卡素的腎臟排泄率最低，只有1%的給藥劑量的美卡素經(jīng)腎臟排泄。3對(duì)于不同程度腎臟疾病患者而言，使用美卡素是安全的。21.FoleyRN,etal.KidneyInt1996;49:1379—85.2.SharmaAM,etal.ClinNephrology2005;63(4):250-7.第19頁(yè)，共31頁(yè)。

安全性和耐受性

第20頁(yè)，共31頁(yè)。ONTARGET研究安全性證據(jù)：

全球最大的ARB研究驗(yàn)證美卡素的安全性O(shè)NTARGETTM研究雖然排除了對(duì)ACEI不耐受的患者，雷米普利10mg組仍有360名患者因咳嗽終止治療，而美卡素80mg組僅有93名患者。另外，發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的患者數(shù)量，美卡素組也顯著低于雷米普利組。*p=0.001**p=0.01ONTARGET?試驗(yàn)不良事件數(shù)ONTARGET?試驗(yàn)全球數(shù)據(jù)

(n=25,620)11.TheONTARGETTMInvestigators.NEJM2008;358(15):1547-59.第21頁(yè)，共31頁(yè)。ONTARGET研究耐受性證據(jù)：

亞組數(shù)據(jù)驗(yàn)證美卡素80mg在亞洲人群中的耐受性O(shè)NTARGET?

試驗(yàn)納入了亞太地區(qū)79個(gè)中心的3,137名患者，亞洲人群對(duì)美卡素80mg耐受性顯著優(yōu)于雷米普利10mg。雷米普利組19.9%的患者終止治療，而美卡素80mg組治療的患者中僅有14.4%永久終止治療(p=0.0004)。1.DansA.Presentedatthe19thGreatWallInternationalCongressofCardiology.Beijing,China,23October2008.*p=0.0004永久終止治療的患者百分比ONTARGET?試驗(yàn)亞太地區(qū)數(shù)據(jù)

(n=3,137)1

第22頁(yè)，共31頁(yè)。安全性和耐受性1.McClellanKJ,etal.Drugs1998;56:1039-44.2.FreytagF,etal.BloodPressMonit2002;11:173-81.3.FentonC,etal.Drugs2003;63(19):2013-26.4TheONTARGETTMInvestigators.NEJM2008;358(15):1547-59.5.TheONTARGET?/TRANSCEND?Investigators.Lancet2008;372(9644):1174–1183.6.SharmaAM,etal.ClinNephrology2005;63:250-7盡管有數(shù)據(jù)顯示不同ARB藥物的安全性及耐受性，但ONTARGET?

研究是迄今為止全球入組病人最多（25,620名）、觀察時(shí)間最長(zhǎng)（隨訪4.7年）的關(guān)于ARB的終點(diǎn)試驗(yàn)。ONTARGET研究不但顯示美卡素80mg的安全性、耐受性優(yōu)于雷米普利10mg.4，而且以ARB中最翔實(shí)的數(shù)據(jù)有力證實(shí)了美卡素80mg在廣泛心血管高?；颊?，尤其是亞洲人群中的安全性與耐受性。第23頁(yè)，共31頁(yè)。

美卡素80mg:

唯一具有全面心血管保護(hù)適應(yīng)癥的ARB

第24頁(yè)，共31頁(yè)。0.000.050.100.150.20012345雷米普利美卡素美卡素+雷米普利隨訪年份累積風(fēng)險(xiǎn)比8542

8576

85028177

8214

81337778

7832

77387420

7472

73757051

7093

70221687

1703

1718美卡素

雷米普利

美卡素+雷米普利美卡素與雷米普利具有同樣的心血管保護(hù)作用

ONTARGET研究：至主要終點(diǎn)的時(shí)間YusufSetal.NEnglJMed2008;358:1547-59第25頁(yè)，共31頁(yè)。美卡素：唯一具有全面心血管保護(hù)適應(yīng)癥的ARB基于ONTARGET研究結(jié)果，2009年11月，歐盟藥品評(píng)審局（EMEA）正式批準(zhǔn)美卡素?（替米沙坦）新適應(yīng)癥；美卡素可用于降低以下患者的心血管疾病發(fā)病率：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ü谛牟?、卒中、外周動(dòng)脈疾病史）或；2型糖尿病伴靶器官損害；美卡素是目前唯一被批準(zhǔn)全面心血管保護(hù)適應(yīng)癥的ARB；第26頁(yè)，共31頁(yè)。

—概述

—美卡素在ARB中的獨(dú)特性

—小結(jié)

第27頁(yè)，共31頁(yè)。小結(jié)

美卡素80mg：從藥理學(xué)特性到循證證據(jù)美卡素:具有一組特殊的藥理學(xué)特性，使其區(qū)別于其它的ARB。從PROTECTION到ONTARGET，ARB中最大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)了美卡素80mg：24小時(shí)強(qiáng)效降壓24小時(shí)強(qiáng)效、持久控制血壓的能力；全面的心血管保護(hù)目前對(duì)心血管高?；颊呶ㄒ挥醒C證據(jù)和適應(yīng)癥的ARB；極佳的安全性與耐受性ARB中最大樣本量的患者安全性、耐受性數(shù)據(jù).第28頁(yè)，共31頁(yè)。美卡素80mg總結(jié)：美卡素80mg:24小時(shí)強(qiáng)效降壓美卡素80mg:

減少蛋白尿顯著優(yōu)于氯沙坦100mg；美卡素80mg:

唯一治療劑量下選擇性激活PPARγ的ARB