貝克曼重排反應合成羥亞胺下游產(chǎn)品的工藝剖析

貝克曼重排反應（Beckmannrearrangement）指醛肟或酮肟在酸催化下生成N-取代酰胺的親核重排反應，反應中起催化作用的酸常用鹽酸或者五氯化磷。此反應是由德國化學家恩斯特·奧托·貝克曼發(fā)現(xiàn)并由此得名。該反應在工業(yè)上有重要應用，環(huán)己酮與羥胺反應得到環(huán)己酮肟后可重排得到己內(nèi)酰胺，此為尼龍-6的單體。常用的貝克曼重排試劑有鹽酸，硫酸，五氯化磷，貝克曼試劑（氯化氫在乙酸-乙酸酐中的溶液）。非法濫用的羥亞胺下游產(chǎn)品多由其同分異構(gòu)體羥亞胺經(jīng)加熱重排得到。羥亞胺加熱到250℃即可發(fā)生重排反應充分轉(zhuǎn)化為成品，如圖1所示:羥亞胺重排反應，原方法是將1－羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮的N-甲基亞胺鹽酸鹽(鹽酸羥亞胺)在苯甲醛乙酯溶劑中，加熱重排得到鹽酸氯胺酮粗產(chǎn)物。為了便于比較收率，我們均精制成氯胺酮，mp90－93度，收率60%。目前我們對合成工藝中的重排反應做了工藝優(yōu)化改進，經(jīng)優(yōu)化改進后的工藝，取得了較好的收率效果。羥亞胺下游產(chǎn)品能選擇性地阻斷痛覺，麻醉時呈淺睡狀態(tài)，意識模糊，長期使用可產(chǎn)生精神依賴性。經(jīng)過對氯胺酮的合成路線進行研究后發(fā)現(xiàn)，氯胺酮是由前體化合物1－羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮N-甲亞胺的擴環(huán)合成的。這一步需要在苯甲酸乙酯或者十氫萘中加熱重排qq1903004211，反應過程相對復雜，是影響氯胺酮產(chǎn)率的瓶頸，可能構(gòu)成氯胺酮的主要雜質(zhì)來源。改進后的方法一:即液相重排反應，將化合物羥亞胺溶于苯甲酸乙酯中，通入干燥的氯化氫氣體，使成飽和溶液，繼而進行熱重排反應，成品mp92－94度，收率67%。省去了原工藝中用無水乙醚成鹽的工序。改進后的方法二:即固相重排反應，直接用鹽酸羥亞胺加熱進行固相重排反應。不用溶劑，避免了苯甲醛乙酯的低回收率，以及附著在產(chǎn)品上不易完全去除的缺點，且采用固相重排反應可充分利用反應放出的熱量以激發(fā)其他分子反應，既節(jié)省了熱能又縮短了反應時間，收率提高到95%，mp92－94度，同時產(chǎn)品質(zhì)量沒有下降。通過貝克曼重排反應我們可以看到，1－羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮N-甲亞胺與氯胺酮具有相同的分子量(237)在各自的質(zhì)譜圖中都有所體現(xiàn)，經(jīng)對其碎片離子進行解析(圖5)1－羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮N-甲亞胺的152離子碎片更容易生成，因此其豐度較高，而209是氯胺酮脫羰基的碎片，只為氯胺酮所特有。氯胺酮受羰基的影響，180的碎片離子更容易生成。氯胺酮的特征離子碎片是180，但是可以由其中間產(chǎn)物1－羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮N-甲亞胺的特征離子碎片152來推斷含有氯胺酮和通過合成中間產(chǎn)物對其進行溯源。改進后的工藝:工藝一:1:將化合物羥亞胺60克溶于500毫升苯甲酸乙酯或者十氫萘中，然后濾去少量不溶物（約2克左右），在冰浴冷卻下通入干燥的氯化氫氣體至溶液飽和，然后放置72小時。2:將上述溶液用油浴加熱，浴溫緩慢升到qq2014481378度，然后冷卻后過濾，濾餅用適量苯甲酸乙酯洗滌，得粗品大約56克。3:將粗品溶于1700毫升水中，用活性炭脫色，活性炭的用量為濾餅量的30%左右，然后加熱到170度，進行脫色，可以反復脫色多次。4:然后過濾，濾液加入一定量的氫氧化鈉水溶液進行中和，然后加入鹽酸，有無色結(jié)晶體析出。結(jié)晶體水洗一下，然后570度干燥，得氯胺酮45克，mp92－94度，以羥亞胺58克計算，收率87%。工藝二:1:將化合物鹽酸羥亞胺40克總油浴加熱到250度，至反應物自然升溫，然后停止加熱，然后冷卻。2:冷卻后加入400毫升水，用活性炭脫色，活性炭的用量為濾餅量的30%左右，然后加熱到170度，進行脫色，可以反復脫色多次。3:然后