紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展課件

藥理作用與研究進(jìn)展紫杉醇臨床五年11班242722紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展中文名稱：紫杉醇

英文名稱：Taxol

定義：從紫杉(TaxusBrevifolia)的樹皮中提出的一種化合物。是微管的特異性穩(wěn)定劑，可促進(jìn)微管的裝配和保持微管穩(wěn)定。紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展紫杉醇的各種參數(shù)化學(xué)名稱:5β，20-環(huán)氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]分子式:C47H51NO14分子量:853.92物理性質(zhì):白色結(jié)晶體粉末。無臭，無味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑。紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)歷史1963年美國化學(xué)家瓦尼（M.C.Wani）和沃爾（MonreE.Wall）首次從一種生長在美國西部大森林中稱謂太平洋杉（PacificYew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗中，Wani和Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾（AndreT.McPhail）合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)——一種四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）。紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展藥理作用

微管是真核細(xì)胞的一種組成成分，它是由兩條類似的多肽（a和p)亞單位構(gòu)成的微管二聚體形成的。在正常情況下，微管和微管蛋白二聚體之間存在動態(tài)平衡。紫杉醇可使二者之間失去這種動態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合，防止解聚，穩(wěn)定微管。這些作用導(dǎo)致細(xì)胞在進(jìn)行有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，抑制了細(xì)胞分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。體外研究表明，紫杉醇濃度依賴性的、可逆性地結(jié)合在微管上，尤其是結(jié)合到N端微管蛋白的P亞基上，這一作用降低了聚合所需的微管蛋白的濃度，使動態(tài)平衡向著微管裝配的方向移動，增加微管聚合的速率和產(chǎn)量。紫杉醇誘導(dǎo)形成的微管較短，并且比不用紫杉醇時正常形成的微管屈曲性約大十倍。紫杉醇以1:1的比例結(jié)合到微管上，表明藥物在微管上只有一個結(jié)合部位。另外,紫杉醇抑制有絲分裂所必需的微管網(wǎng)的正常動態(tài)再生，防止正常的有絲分裂紡錘體的形成，導(dǎo)致染色體的斷裂，并抑制細(xì)胞的復(fù)制。紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展臨床應(yīng)用

臨床研究上，紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。紫杉醇是新型抗微管藥物,通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制細(xì)胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期。靜脈給予紫杉醇,藥物血漿濃度呈雙相曲線。本品蛋白結(jié)合率89%～98%,紫杉醇在肝臟代謝。紫杉醇主要在肝臟代謝，隨膽汁進(jìn)入腸道，經(jīng)糞便排出體外（>90%）。紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展不良反應(yīng)1、過敏反應(yīng)：發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%。多數(shù)為1型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。幾乎所有的反應(yīng)發(fā)生在用藥后最初的10分鐘。2、骨髓抑制：為主要劑量限制性毒性，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，血小板降低少見，一般發(fā)生在用藥后8～10日。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞發(fā)生率為47%，嚴(yán)重的血小板降低發(fā)生率為5%。貧血較常見。3、神經(jīng)毒性：周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為62%，最常見的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺異常，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率為6%。4、心血管毒性：可有低血壓和無癥狀的短時間心動過緩。肌肉關(guān)節(jié)疼痛：發(fā)生率為55%，發(fā)生于四肢關(guān)節(jié)，發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴性。5、胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉和黏膜炎發(fā)生率分別為59%，43%和39%，一般為輕和中度。6、肝臟毒性：為ALT，AST和AKP升高。7、脫發(fā)：發(fā)生率為80%。8、局部反應(yīng)：輸注藥物的靜脈和藥物外滲局部的炎癥。紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展分離方法包括1、萃取，以紅豆杉為原料獲得含有紫杉醇的提取物

2、去除膠質(zhì)，除去提取物中的膠質(zhì)雜質(zhì)

3、分離純化紅豆杉樹皮粉碎，85%～95%酒精在35－55℃熱回流浸提三次，50－70℃真空減壓濃縮，氯仿萃取，萃取液濃縮成膏狀，得紫杉醇含量1%氯仿膏，將紫杉醇含量1%氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅膠攪拌均勻，涼干，過篩，填裝到層析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脫，TLC檢測，分段合并濃縮，得紫杉醇含量5～8%半成品，將半成品加丙酮溶解完全，加硅膠攪拌均勻，涼干，過篩，填裝到層析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脫，TLC檢測，分段合并濃縮，得紫杉醇含量20～25%半成品，用丙酮－石油醚系統(tǒng)結(jié)晶3～4次，抽濾，50℃真空減壓干燥，得紫杉醇含量75～80%半成品，16Mpa壓力層析分離，TLC檢測，分段合并濃縮，目標(biāo)段濃縮物丙酮－石油醚結(jié)晶，抽濾，干燥，得紫杉醇含量≥99．5%成品。去除膠質(zhì)時，用高壓硅膠層析柱層析，同時將紫杉烷化合物分離為紫杉醇、三尖杉寧堿、7－表紫杉醇3部分。紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展紅豆杉紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展工藝品紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展關(guān)于紅豆杉的歷史及現(xiàn)狀紅豆杉是第四紀(jì)冰川遺留下來的古老樹種，在地球上已有250萬年的歷史。在元代

(1337年)，被譽為"江南第一風(fēng)水村"

的郭洞家族部落，村民身健壽高，平均壽命高達(dá)85歲以上，是著名的長壽村。他們生活的部落周圍生長著茂密的紅豆杉樹，郁郁蔥蔥高聳入云。1965年11月，美國探險家在阿拉斯加海岸的一個小村落發(fā)現(xiàn)，村上有100多位百歲以上的老人，年齡最大的116歲，全村沒有人患過癌癥、糖尿病、前列腺疾病、失眠和高血壓，是美國人均壽命最長的地方。眾多科學(xué)家蜂擁而至研究發(fā)現(xiàn)，這個長壽奇跡與該村周圍的大片紅豆杉林有關(guān)。1971年，美國化學(xué)家在紅豆杉中發(fā)現(xiàn)紫杉醇及其抗癌療效之后，紅豆杉頓時從高級木材搖身一變?yōu)閲H抗癌藥物的最新焦點。后來，美國白宮、英國白金漢宮、聯(lián)合國總部都紛紛移植這一長壽樹種。

1989年，美國科學(xué)家成功從紅豆杉的莖皮中分離提取出了廣譜抗癌藥物—紫杉醇，并在臨床治療獲得了成功。這引起了世界范圍的關(guān)注，也讓原生地國家，尤其是在我國出現(xiàn)了濫伐盜砍的熱潮，短短數(shù)年，幾乎讓這項人類寶貴的醫(yī)療資源瀕臨絕種。1992年美國政府將專利轉(zhuǎn)讓給施貴寶，紫杉醇面世，美國國家食品與藥物管理局（FDA）正式批準(zhǔn)其作為晚期卵巢癌、肺癌、子宮癌等抗癌藥物上市。該藥從申報到批準(zhǔn)只用了5個月時間，創(chuàng)造了美國新藥審批時間最短記錄。紫杉醇的上市立即使其成為全球性最熱點的抗癌新藥，也是癌癥病人最后一線希望，藥品產(chǎn)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者的需要。由其是對卵巢癌、乳腺癌的治療獲得成功，治愈率達(dá)33%，有效率75%.用美國腫瘤研究所（NEI）所長BRODER的話說：紫杉醇是繼阿霉素、順鉑之后十五年來，人類與各種癌癥相抗?fàn)帟r，療效最好、副作用最小的藥物。紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展1992年夏，第一波紅豆杉樹皮大戰(zhàn)在云南省滇西北地區(qū)打響，大量商人涌向林區(qū)收購紅豆杉樹皮。1994年紫杉醇創(chuàng)世界抗癌藥物全球銷量冠軍。1999年，紅豆杉被我國列為國家一級珍稀瀕危植物保護(hù)范圍，地方政府開始立項支持人工種植紅豆杉。2001年11月，中央電視臺報道了云南的野生紅豆杉遭到亂砍剝皮的命運，甚至因此死亡。2002年中央發(fā)文嚴(yán)禁砍伐野生紅豆杉，鼓勵人工種植，國家林業(yè)局大力扶持紅豆杉產(chǎn)業(yè)，高校及科研單位陸續(xù)投入。同年12月，我國神舟四號飛船特別搭載了紅豆杉的種子，希望通過太空實驗，能對紅豆杉的種植上有所突破。2005年中央再次發(fā)文，全國普查紅豆杉資源，鼓勵種植。2008年，我國的紅豆牌紅豆杉通過嚴(yán)格檢驗，專家甚至稱其為“神奇的健康樹、抗癌樹”，于9月份移植到北京的中南海，走進(jìn)了國家機(jī)關(guān)人員的辦公室、會議室和家庭。

迄今為止，美國仍然為紫杉醇的最大消費國。中國生產(chǎn)的紫杉醇為粉劑，幾乎全部出口到美國。需要特別說明的是，美國也有大量的野生紅豆杉，但美國法律允許從境外進(jìn)口紫杉醇，卻絕不允許在其國內(nèi)砍伐、利用紅豆杉。由于發(fā)展中國家對紅豆杉價值認(rèn)識上和立法上的滯后，使得其國內(nèi)的野生紅豆杉遭遇了一場浩劫。我國在2002年已開始有大量的科研投入、人工復(fù)育，希望能讓紅豆杉不再哭泣。紫杉醇的藥理作用與研究進(jìn)展由于紅豆杉的珍貴,尋找得到紫杉醇的新方法迫在眉睫(研究進(jìn)展)當(dāng)前，人類獲得紫杉醇的方法有：1.天然提取.2.人工合成.3.半人工合成.4.生物發(fā)酵.后三種方法大都停留在實驗室階段。1．紫杉醇的生物合成紫杉醇的分子式為：C47H51NO14是萜類環(huán)狀結(jié)構(gòu)的天然次生代謝物。主要由紫杉烷環(huán)和側(cè)鏈組成。關(guān)鍵是能否找到一兩個關(guān)鍵酶的發(fā)現(xiàn)，并使得其基因純化和基因克隆?？寺〖t豆杉基因能否突破還有待于觀察，不過人們已經(jīng)找到的假想途徑，這些技術(shù)還處在實驗室階段。2．紫杉醇的化學(xué)合成根據(jù)研究及報道：從紅豆杉植物中分離得到的10---去乙酰漿果赤霉素Ⅲ（巴卡亭Ⅲ）。該物質(zhì)經(jīng)過四步化學(xué)過程可合成紫杉醇。為解決紫杉醇新來源途徑，取得重大進(jìn)展。但化學(xué)合成從實質(zhì)意義上說還沒有取得徹底的突破，還不具備應(yīng)用價值。3．紫杉醇微生物合成STTERLE等從短葉紅豆杉韌皮部分，分離得到一種寄生真菌（taxomycesandreanae）.可以在特定的培養(yǎng)基中產(chǎn)生紫杉醇及相關(guān)烴合物，但由于產(chǎn)量極低，所以還不能在生產(chǎn)中得到應(yīng)用。重組DNA技術(shù)可望提高紫杉醇的產(chǎn)量。研究還發(fā)現(xiàn)：根是除樹皮外紫杉醇含量最高的器官。人們利用發(fā)根農(nóng)桿菌浸然紅豆杉植物外植體誘導(dǎo)生根。發(fā)根生長迅速，遺傳性狀穩(wěn)定而受到重視。如能