生物制藥第七章氨基酸糖苷類抗生素

第七章氨基糖苷類和多肽類抗生素

第一節(jié)氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素是由氨基糖與分子中其它局部(配糖基)以糖苷鍵形式相結(jié)合的苷類衍生物。在結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)是組成這類抗生素的單糖與氨基糖，其中大局部都是從未見(jiàn)于天然化合物的新型糖。1整理ppt氨基糖苷類抗生素的理化性質(zhì)氨基糖苷類抗生素，一般均為白色或微帶黃色的結(jié)晶或無(wú)定形的粉末，易溶于水，微溶或幾乎不溶于有機(jī)溶媒。由于這類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，所以其性質(zhì)亦相似。例如鏈霉素、卡那霉素、新霉素和巴龍霉素等的堿性都很強(qiáng)，能與酸結(jié)臺(tái)成多種鹽類。其各種鹽類較游離堿要穩(wěn)定，因此臨床上都使用它們的鹽類。2整理ppt一、鏈霉素

1944年人們發(fā)現(xiàn)了鏈霉素(Streptomycin)，它是繼青霉素之后臨床上使用的第二個(gè)重要的抗生素，國(guó)內(nèi)于1958年以來(lái)大量生產(chǎn)。這類抗生素包括鏈霉素、雙氫鏈霉素、羥鏈霉素，共同化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：3整理ppt鏈霉素的理化性質(zhì)

鏈霉素游離堿為白色粉末，鏈霉素的鹽類多數(shù)也是白色或微帶黃色的粉末或結(jié)晶，無(wú)臭，味微苦，有吸濕性，在空氣中易潮解。鏈霉素是一個(gè)高極性并有很大親水性的有機(jī)堿。整個(gè)分子成為一個(gè)三價(jià)鹽基強(qiáng)堿物質(zhì)，其鹽以三價(jià)陽(yáng)離子形成存在于溶液中，這是離子交換法提取鏈霉素的理論依據(jù)。4整理ppt鏈霉素的溶解性

由于鏈霉素分子中含有多個(gè)親水基團(tuán)(羥基和胺基)；故鏈霉素堿或鹽類太多數(shù)很易溶于水，而難溶于有機(jī)溶媒中。鹽酸鏈霉素易溶于甲醇(而硫酸鏈霉素很難溶解)．難溶于乙醇，不溶于氯仿等。5整理ppt鏈霉素穩(wěn)定性．鏈霉素比青霉素穩(wěn)定得多，但鏈毒素?zé)o論游離堿或鹽類均易吸收空氣中的水分而潮解；枯燥的鏈霉素相當(dāng)穩(wěn)定，但其潮解后身分解破壞。一般成品中水分在3%左右，在室溫下保存不影響效價(jià)，如水分大幅度增加那么穩(wěn)定性顯著下降。此外，成品中含有雜質(zhì)也將影響鏈霉素的穩(wěn)定性。鏈霉素水溶液的穩(wěn)定性受pH和溫度的影響較大，鏈霉素鹽類水溶液在pH4-7間，室溫下數(shù)星期內(nèi)穩(wěn)定。如在冰箱中保存，那么三個(gè)月內(nèi)活性幾無(wú)變化。6整理ppt鏈霉素抗菌作用和應(yīng)用范圍鏈霉素也是國(guó)內(nèi)應(yīng)用較廣的抗生素之一。它是用于治療結(jié)核桿菌感染的首選藥物。鏈霉素對(duì)多數(shù)革蘭氏陰性菌有抗菌作用，可補(bǔ)青霉索對(duì)革蘭氏陰性菌之缺乏。鏈霉素與青霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)常呈協(xié)同作用而發(fā)揮殺菌功能。鏈霉素在臨床上適用于急性粟粒性結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、活動(dòng)性肺結(jié)核、各種粘膜結(jié)核、漿胞結(jié)核、泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核，骨及關(guān)節(jié)結(jié)核等。此外，對(duì)淋巴結(jié)核、結(jié)核性瘺管，結(jié)核性中耳炎、眼及皮膚結(jié)核等亦有一定的療效。7整理ppt鏈霉素臨床應(yīng)用后副作用鏈霉素臨床應(yīng)用后約30％左右發(fā)生副作用，常見(jiàn)的以口唇周圍或面部有麻木感，甚至有頭暈、頭痛等病癥。頭暈與口唇周圍麻木常同時(shí)存在，麻木感一般于停藥后迅速消失。鏈霉素對(duì)某些病人的聽(tīng)神經(jīng)(第八對(duì)顱神經(jīng))有損害；能引起耳鳴、眩暈，少數(shù)嚴(yán)重者可導(dǎo)致耳聾。雙氫鏈霉素對(duì)老人和小孩引起耳聾的時(shí)機(jī)更多。故此品種已被淘汰。對(duì)腎臟的損害較輕，較多見(jiàn)者為管型尿和蛋白尿。此外，還可引起過(guò)敏反響如皮疹，甚至個(gè)別有導(dǎo)致過(guò)敏休克等。8整理ppt二、卡那霉素卡那霉素(Kanamycin)是1957年從放線菌(S.kanamyceticus)培養(yǎng)液中別離出的氨基糖苷類抗生素。國(guó)內(nèi)于1965年從云南西雙版納土壤中別離得到的卡那霉素鏈霉菌，研究試制成功國(guó)產(chǎn)的卡那霉素。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：9整理ppt卡那霉素理化性質(zhì)

硫酸卡那霉素為白色或類白色粉末，無(wú)臭，味苦，有吸濕性。易溶于水，在乙醚或氯仿中幾乎不溶，不溶于乙醇、丙酮、苯及醋酸乙酯。在pH2-11范圍內(nèi)較穩(wěn)定，在pH6-8加熱煮沸時(shí)，其活力可維持半小時(shí)，加熱至120℃1小時(shí)，其活力僅破壞5%左右，暴露在陽(yáng)光中變黑，但對(duì)效價(jià)沒(méi)有影響。10整理ppt卡那霉素抗菌作用

卡那霉素是廣譜抗生素。對(duì)耐藥性金葡菌、大腸桿菌，產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿苗、痢疾桿菌等有抗菌作用，對(duì)耐鏈霉素的結(jié)核桿菌亦有抑制效能，但能迅速產(chǎn)生對(duì)卡那霉素的耐藥性?？敲顾氐淖饔脵C(jī)制與鏈霉素相同。在臨床上適于用耐藥金葡菌和一些革蘭氏陰性桿菌所引起的各種嚴(yán)重感染，如敗血癥、肺部感染、膽道感染、屎路感染等。11整理ppt硫酸卡那霉素的副作用

硫酸卡那霉素的副作用是對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)和腎臟的損害，其所引起的腎臟損害是可逆的。其它副作用有頭暈、耳鳴、惡心、食欲不振，蕁麻疹、注射處局部硬結(jié)等，但并不嚴(yán)重。對(duì)腎功能有損害者應(yīng)慎用。12整理ppt三、慶大霉素1963年發(fā)現(xiàn)了慶大霉素(Gemtamycin)，1966年開(kāi)始用于臨床。我國(guó)于1965年由中國(guó)科學(xué)院福建微生物研究所從福州湖泥內(nèi)別離得到產(chǎn)生菌——小單孢菌(Micromonospora)，經(jīng)研究試制成功后并投人生產(chǎn)。13整理ppt慶大霉素的理化性質(zhì)

慶大霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)亦屬于氨基糖苷類抗生素。它是一族由小單孢菌產(chǎn)生的三個(gè)慶大霉素主要組分C1、C2、C1A及許多慶大霉素小組分組成的多組分抗生素。目前臨床上使用的慶大霉素對(duì)三個(gè)主要組分的比例有嚴(yán)格的要求，并盡量減少以至排除小組分。14整理ppt慶大霉素的理化性質(zhì)

慶大霉素是堿性抗生素，臨床上常用其硫酸鹽。硫酸慶大霉素為白色或微黃白色的粉末，無(wú)臭，對(duì)光、空氣、廣泛pH值及熱穩(wěn)定易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、氯仿、乙醚。15整理ppt慶大霉素的抗菌作用和應(yīng)用范圍慶大霉素是一種殺菌力較強(qiáng)的廣譜抗生索，對(duì)多種革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌均有較強(qiáng)抗菌作用，特別是對(duì)綠膿桿菌比卡那霉素和新霉素強(qiáng)5-10倍(但不及多粘菌素E效用好)對(duì)金黃色葡萄球菌有良好的抗菌作用。在臨床上主要適用于敗血癥、呼吸道感染、尿路感染、眼、耳、鼻、喉部感染、治療嚴(yán)重大面積燒傷、手術(shù)后的感染以及作為胰部手術(shù)前的腸道消毒．均有一定的療效。慶大霉素因使用劑量小，而毒副反響較新霉素、卡那霉素為輕。16整理ppt四、新霉素新霉素(Neomycin)是在1949年從費(fèi)氏鏈霉菌(Streptomycesfradiae)菌株中別離出來(lái)的抗生素，在1951年得到它的產(chǎn)品。我國(guó)于1959年正式投產(chǎn)。17整理ppt新霉素理化性質(zhì)新霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)亦屬于鏈霉素類，是具有糖類衍生物和氨基糖的糖苷類的抗生素。新霉素中含有化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性不相近的A、B和C三種，主要成分為B和C，A僅微量。新霉素B和C是立體異構(gòu)體，新霉素A那么是B和C的水解產(chǎn)物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下18整理ppt新霉素理化性質(zhì)

新霉素也是堿性抗生素，能和酸結(jié)合成鹽，臨床上常用其硫酸鹽。硫酸新霉素(是B和C的混合物，以B為主，但不應(yīng)含有A的成分)為白色或微黃色結(jié)晶，無(wú)臭，對(duì)熱穩(wěn)定。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮、氯仿和乙醚等有機(jī)溶媒。吸濕性強(qiáng)，在空氣中暴露，易吸收水分而潮解。19整理ppt新霉素抗菌作用和應(yīng)用范圍

新霉素也是廣譜抗生素，其抗菌范圍與卡那霉素相仿，其中包括革蘭氏陰、陽(yáng)性菌，結(jié)核桿菌等。但由于毒性過(guò)太，而且對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)的毒性反響是不可逆的，故不宜作肌肉注射用于全身感染，只適用于腸道感染，皮膚感染、五官科疾病的治療和腹部手術(shù)前的消毒等。20整理ppt

五、春雷霉素

春雷霉素(Kasugamycin)是由金色放線菌類群的小金色放線菌產(chǎn)生的抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:21整理ppt春雷霉素理化性質(zhì)

春雷霉素是一種弱堿性抗生素，臨床上使用的是鹽酸春雷霉素。其鹽酸鹽呈白色針狀或片狀結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微甜。易溶于水，難溶于甲醇、乙醇、丙酮，醋酸乙酯、醋酸丁酯，氯仿、苯及石油醚。很穩(wěn)定，在50℃時(shí)存放，10周不降低效價(jià)，pH值5的水溶液亦同樣穩(wěn)定。22整理ppt春雷霉素抗菌作用和應(yīng)用范圍春雷霉素既為醫(yī)用抗生素又為農(nóng)用抗生素。臨床上主要用于綠膿桿菌、大腸桿菌等所引起的各種感染，對(duì)其它革蘭氏陰性桿菌也有一定作用，且毒性較低。農(nóng)業(yè)上主要用于防止水稻稻瘟病。23整理ppt第二節(jié)多肽類抗生素凡抗生素分子中含有較多個(gè)氨基酸，并以肽鍵(一CONH一)相互結(jié)合成環(huán)狀或鎖鏈狀的化學(xué)結(jié)構(gòu)，且具有多肽物的特性——能降解為三肽、二肽或單個(gè)氨基酸者，稱為多肽類抗生素。這類抗生素大多數(shù)是由細(xì)菌和鏈霉菌產(chǎn)生的，細(xì)菌中以需氧芽孢桿菌產(chǎn)生的最多。到目前為止臨床上應(yīng)用的多肽類抗生素約二十余種，其中大多數(shù)化學(xué)結(jié)構(gòu)已經(jīng)說(shuō)明，尚有局部如雙霉素、巴西諾霉素等化學(xué)結(jié)構(gòu)尚未肯定。24整理ppt多肽類抗生素特性(一)多肽類一般均具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，分子結(jié)構(gòu)中不僅合有由多種氨基酸所組成的多肽，而且還帶有游離的氨基和羧基，一般為堿性抗生素。當(dāng)有堿或酶存在的條件下易發(fā)生降解反響。生成三肽、二肽等，假設(shè)降解條件強(qiáng)烈可徹底降解為單個(gè)氨基酸。多肽類抗生素一般熔點(diǎn)較高，少數(shù)溶于水，一般溶于丙酮、甲醇、乙醇，不溶于乙醚等有機(jī)溶劑。25整理ppt多肽類抗生素特性(二)多肽類抗生素具有多種作用，不同的抗生素有不同的作用，如可以抗革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌，分枝桿菌、真菌、病毒和腫瘤細(xì)胞，有的還有可抗螺旋體和原蟲(chóng)的作用。小劑量為抑菌作用，大劑量為殺菌作用。26整理ppt多肽類抗生素特性〔三〕這類抗生素作用機(jī)制各有不同，如多粘菌素類抗生素及恩拉霉素是改變細(xì)菌細(xì)胞漿膜的功能。桿菌肽不僅作用于細(xì)胞壁，也影響細(xì)胞質(zhì)。白霉素可干擾傳氧的酶系統(tǒng)，而顯示抑苗或殺菌作用。原始霉素、威里霉素等是抑制蛋白質(zhì)的合成?？鼓[瘤多肽抗生素干擾核酸代謝或有關(guān)酶系統(tǒng)。細(xì)菌對(duì)多肽類抗生素的耐藥性開(kāi)展較慢27整理ppt多肽類抗生素特性(四)多肽類抗生素的毒性一般很大，主要是引起神經(jīng)毒性癥和對(duì)腎臟有毒性，近年來(lái)新生產(chǎn)的多肽抗生素毒性一般較低，如結(jié)核放線菌素A和N、恩拉霉素、威里霉素等。28整理ppt一、多粘菌素E又稱為可力霉素，我國(guó)商品名稱為抗敵素。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：29整理ppt抗敵素的理化性質(zhì)抗敵素為白色晶體或晶性粉末，無(wú)臭。硫酸抗敵素易溶于水、苯甲醇，微溶于甲醇，不溶于丙酮和乙醚等，其游離堿微溶于水。在pH3-7.5范圍內(nèi)較穩(wěn)定，雖在100℃放置數(shù)小時(shí)，幾乎不破壞。但在強(qiáng)酸強(qiáng)堿下，室溫48小時(shí)就完全分解。在枯燥狀態(tài)下，低溫避光保藏，活力能保持多年不變。硫酸抗敵素?zé)o論粉劑或片劑，在室溫下可保存三年。30整理ppt硫酸抗敵素抗菌作用和應(yīng)用范圍

硫酸抗敵素是抗革蘭氏陰性抗生素，對(duì)綠膿桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、痢疾桿菌，百日咳桿菌等有較大的活性，具有殺菌作用。其作用機(jī)制主要是改變細(xì)菌細(xì)胞膜的滲透性。臨床主要用于兒童及嬰兒由于革蘭氏陰性桿菌引起的感染，為抗綠膿桿菌的首選藥物。也用于大腸桿菌引起的敗血癥，急性腸炎及尿路感染、菌痢、綠膿桿菌的混合感染、中耳炎，百日咳，敗血癥、呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染等。大劑量對(duì)腎臟有毒性，也可引起神經(jīng)毒性反響，如頭暈、口唇周圍及手足麻木等。此外有注射區(qū)疼痛，藥熱、頭痛等。31整理ppt二、桿菌肽

桿菌肽(Bacitracin)是枯草桿菌或地衣形芽肽桿菌所產(chǎn)生的多組分的抗生素。桿菌肽A是其主要成分，結(jié)構(gòu)如下：32整理ppt桿菌肽的理化性質(zhì)桿菌肽為白色或淡黃色粉末。無(wú)臭或微臭，味苦。有吸濕性。易游于水、乙醇、甲醇、異丙醇、冰醋酸，環(huán)己醇。不溶于丙酮、氯仿及乙醚。其溶液在室溫很快變質(zhì)，但在pH5-7和置冰箱中那么相當(dāng)穩(wěn)定，很多重金屬可使其沉淀而失效。33整理ppt桿菌肽作用和應(yīng)用范圍

桿菌肽對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌(包括對(duì)青霉素耐藥的金葡菌)都具有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性菌，除淋球菌，胸膜炎雙球菌、流感桿菌外，無(wú)明顯作用。其抗菌作用不受血、痰，壞死組織的影響，且為殺菌作用。其作用機(jī)制不僅限于細(xì)菌的細(xì)胞壁，而且還影響細(xì)胞膜的滲遣性。臨床主要用于耐青霉素金葡菌所引起的各種嚴(yán)重感染如敗血癥，肺炎、心內(nèi)膜炎等，常與其它抗生素聯(lián)合使用。皮膚粘膜局部應(yīng)用對(duì)敏感菌所致皮膚感染、傷口感染及口腔、咽喉、眼部感染等有效，且刺激性小，很少引起過(guò)敏性反響。但對(duì)腎臟毒性大．臨床應(yīng)用受到限制，一般不作全身應(yīng)用，除非對(duì)生命有危險(xiǎn)而其他抗生素?zé)o效才考慮注射用藥。34整理ppt鏈霉素的發(fā)現(xiàn)

1945年，弗萊明、弗洛里、錢恩三人分享諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這是為了表彰他們發(fā)現(xiàn)了有史以來(lái)第一種對(duì)抗細(xì)菌傳染病的靈丹妙藥——青霉素。但是青霉素對(duì)許多種病菌并不起作用，包括肺結(jié)核的病原體結(jié)核桿菌。肺結(jié)核是對(duì)人類危害最大的傳染病之一，在進(jìn)入20世紀(jì)之后，仍有大約1億人死于肺結(jié)核，包括契訶夫、勞倫斯、魯迅、奧威爾這些著名作家都因肺結(jié)核而過(guò)早去世。世界各國(guó)醫(yī)生都曾經(jīng)嘗試過(guò)多種治療肺結(jié)核的方法，但是沒(méi)有一種真正有效，患上結(jié)核病就意味著

35整理ppt被判了死刑。即使在科赫于1882年發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌之后，這種情形也長(zhǎng)期沒(méi)有改觀。青霉素的神奇療效給人們帶來(lái)了新的希望，能不能發(fā)現(xiàn)一種類似的抗生素有效地治療肺結(jié)核？

果然，在1945年的諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)幾個(gè)月后，1946年2月22日，美國(guó)羅格斯大學(xué)教授賽爾曼?瓦克斯曼〔SelmanA.Waksman〕宣布其實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了第二種應(yīng)用于臨床的抗生素——鏈霉素，對(duì)抗結(jié)核桿菌有特效，人類戰(zhàn)勝結(jié)核病的新紀(jì)元自此開(kāi)始。和青霉素不同的是，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)絕非偶然，而是精心設(shè)計(jì)的、有系統(tǒng)的長(zhǎng)期研究的結(jié)果。和青霉素相同的是，這個(gè)同樣獲得諾貝爾獎(jiǎng)的發(fā)現(xiàn)，其發(fā)現(xiàn)權(quán)也充滿了爭(zhēng)議。36整理ppt瓦克斯曼是個(gè)土壤微生物學(xué)家，自大學(xué)時(shí)代起就對(duì)土壤中的放線菌感興趣，1915年他還在羅格斯〔Rutgers〕大學(xué)上本科時(shí)與其同事發(fā)現(xiàn)了鏈霉菌——鏈霉素就是在后來(lái)從這種放線菌中別離出來(lái)的。人們長(zhǎng)期以來(lái)就注意到結(jié)核桿菌在土壤中會(huì)被迅速殺死。1932年，瓦克斯曼受美國(guó)對(duì)抗結(jié)核病協(xié)會(huì)的委托，研究了這個(gè)問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)這很可能是由于土壤中某種微生物的作用。1939年，在藥業(yè)巨頭默克公司的資助下，瓦克斯曼領(lǐng)導(dǎo)其學(xué)生開(kāi)始系統(tǒng)地研究是否能從土壤微生物中別離出抗細(xì)菌的物質(zhì)，他后來(lái)將這類物質(zhì)命名為抗生素。37整理ppt瓦克斯曼領(lǐng)導(dǎo)的學(xué)生最多時(shí)到達(dá)了50人，他們分工對(duì)1萬(wàn)多個(gè)菌株進(jìn)行篩選。1940年，瓦克斯曼和同事伍德魯夫〔H.B.Woodruff〕別離出了他的第一種抗生素——放線菌素，可惜其毒性太強(qiáng)，價(jià)值不大。1942年，瓦克斯曼別離出第二種抗生素——鏈絲菌素。鏈絲菌素對(duì)包括結(jié)核桿菌在內(nèi)的許多種細(xì)菌都有很強(qiáng)的抵抗力，但是對(duì)人體的毒性也太強(qiáng)。在研究鏈絲菌素的過(guò)程中，瓦克斯曼及其同事開(kāi)發(fā)出了一系列測(cè)試方法，對(duì)以后發(fā)現(xiàn)鏈霉素至關(guān)重要。38整理ppt鏈霉素是由瓦克斯曼的學(xué)生阿爾伯特?薩茲〔AlbertSchatz〕別離出來(lái)的。1942年，薩茲成為瓦克斯曼的博士研究生。不久，薩茲應(yīng)征入伍，到一家軍隊(duì)醫(yī)院工作。1943年6月，薩茲因病退伍，又回到了瓦克斯曼實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)讀博士。薩茲分到的任務(wù)是發(fā)現(xiàn)鏈霉菌的新種。在地下室改造成的實(shí)驗(yàn)室里沒(méi)日沒(méi)夜工作了三個(gè)多月后，薩茲別離出了兩個(gè)鏈霉菌菌株：一個(gè)是從土壤中別離的，一個(gè)是從雞的咽喉別離的。這兩個(gè)菌株和瓦克斯曼在1915年發(fā)現(xiàn)的鏈霉菌是同一種，但是不同的是它們能抑制結(jié)核桿菌等幾種病菌的生長(zhǎng)39整理ppt。據(jù)薩茲說(shuō)，他是在1943年10月19日意識(shí)到發(fā)現(xiàn)了一種新的抗生素，也即鏈霉素。幾個(gè)星期后，在證實(shí)鏈霉素的毒性不大之后，梅奧診所的兩名醫(yī)生開(kāi)始嘗試將它用于治療結(jié)核病患者，效果出奇的好。1944年，美國(guó)和英國(guó)開(kāi)始大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，證實(shí)鏈霉素對(duì)肺結(jié)核的治療效果非常好。它隨后也被證實(shí)對(duì)鼠疫、霍亂、傷寒等多種傳染病也有效。與此同時(shí)，瓦克斯曼及其學(xué)生繼續(xù)研究不同菌株的鏈霉菌，發(fā)現(xiàn)不同菌株生產(chǎn)鏈霉素的能力也不同，只有4個(gè)菌株能夠用以大規(guī)模生產(chǎn)鏈霉素。1946年，薩茲博士畢業(yè)，離開(kāi)了羅格斯大學(xué)。在離開(kāi)羅格斯大學(xué)之前，薩茲40整理ppt在瓦克斯曼的要求下，將鏈霉素的專利權(quán)無(wú)償交給羅格斯大學(xué)。薩茲當(dāng)時(shí)以為沒(méi)有人會(huì)從鏈霉素的專利獲利。但是瓦克斯曼另有想法。瓦克斯曼早在1945年就已意識(shí)到鏈霉素將會(huì)成為重要的藥品，從而會(huì)有巨額的專利收入。但是根據(jù)他和默克公司在1939年簽署的協(xié)議，默克公司將擁有鏈霉素的全部專利。瓦克斯曼擔(dān)憂默克公司沒(méi)有足夠的實(shí)力滿足鏈霉素的生產(chǎn)需要，覺(jué)得如果能讓其他醫(yī)藥公司也生產(chǎn)鏈霉素的話，會(huì)使鏈霉素的價(jià)格下降。于是他向默克公司要求取消1939年41整理ppt的協(xié)議。奇怪的是，默克公司竟然慷慨地同意了，在1946年把鏈霉素專利轉(zhuǎn)讓給羅格斯大學(xué)，只要求獲得生產(chǎn)鏈霉素的許可。羅格斯大學(xué)將專利收入的20％發(fā)給瓦克斯曼。

三年以后，薩茲得悉瓦克斯曼從鏈霉素專利獲得個(gè)人收入，并且合計(jì)已高達(dá)35萬(wàn)美元，大為不滿，向法庭起訴羅格斯大學(xué)和瓦克斯曼，要求分享專利收入。1950年12月，案件獲得庭外和解。羅格斯大學(xué)發(fā)布聲明，成認(rèn)薩茲是鏈霉素的共同發(fā)現(xiàn)者。根據(jù)和解協(xié)議，薩茲獲得12萬(wàn)美元的外國(guó)專利收入和3％42整理ppt的專利收入〔每年大約1.5萬(wàn)美元〕，瓦克斯曼獲得10％的專利收入，另有7％的專利收入由參與鏈霉素早期研發(fā)工作的其他人分享。瓦克斯曼自愿將其專利收入的一半捐出來(lái)成立基金會(huì)資助微生物學(xué)的研究。

用現(xiàn)在流行的話來(lái)說(shuō)，薩茲的這種做法破壞了行業(yè)潛規(guī)那么，雖然贏得了官司，卻從此難以在學(xué)術(shù)界立足。他申請(qǐng)了50多所大學(xué)的教職，沒(méi)有一所愿意接納一名“訟棍〞，只好去一所私立小農(nóng)學(xué)院教書(shū)。雖然在法律上薩茲是鏈霉素的共同發(fā)現(xiàn)者，但是學(xué)術(shù)界并不認(rèn)帳。1952年10月，瑞典卡羅林納醫(yī)學(xué)院43整理ppt宣布將諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予瓦克斯曼一個(gè)人，以表彰他發(fā)現(xiàn)了鏈霉素。薩茲通過(guò)其所在農(nóng)學(xué)院向諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)要求讓薩茲分享殊榮，并向許多諾貝爾獎(jiǎng)獲得者和其他科學(xué)家求援，但很少有人愿意為他說(shuō)話。當(dāng)年12月12日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)如期頒給了瓦克斯曼一人。瓦克斯曼在領(lǐng)獎(jiǎng)演說(shuō)中介紹鏈霉素的發(fā)現(xiàn)時(shí)，不提薩茲，而說(shuō)“我們〞如何如何，只在最后才把薩茲列入鳴謝名單中。瓦克斯曼在1958年出版回憶錄，也不提薩茲的名字，而是稱之為“那位研究生〞。44整理ppt瓦克斯曼此后繼續(xù)研究抗生素，一生中與其學(xué)生一起發(fā)現(xiàn)了20多種抗生素，以鏈霉素和新霉素最為成功。瓦克斯曼于1973年去世，享年85歲，留下了500多篇論文和20多本著作。

薩茲那么從此再也沒(méi)能到一流的實(shí)驗(yàn)室從事研究，1960年代初連工作都找不到，只得離開(kāi)美國(guó)去智利大學(xué)任教。1969年他回到美國(guó)，在坦普爾大學(xué)任教，1980年退休，2005年去世，享年84歲。

薩茲對(duì)鏈霉素的奉獻(xiàn)幾乎被人遺忘了。他是在退休以后才逐漸又被人想起來(lái)。這得歸功于英國(guó)謝菲爾德大學(xué)的微生物學(xué)家米爾頓?45整理ppt威恩萊特〔MiltonWainwright〕。1980年代，威恩萊特為了寫一本有關(guān)抗生素的著作，到羅格斯大學(xué)查閱有關(guān)鏈霉素發(fā)現(xiàn)過(guò)程的檔案，第一次知道薩茲的奉獻(xiàn)，為此做了一番調(diào)查，并采訪了薩茲。威恩萊特寫了幾篇文章介紹此事，并在1990年出版的書(shū)中講了薩茲的故事。此時(shí)瓦克斯曼早已去世，羅格斯大學(xué)的一些教授不必?fù)?dān)憂使他難堪，也呼吁為薩茲恢復(fù)名譽(yù)。為此，1994年鏈霉素發(fā)現(xiàn)50周年時(shí)，羅格斯大學(xué)授予薩茲獎(jiǎng)?wù)隆?/p>

在為薩茲的被忽略而鳴不平的同時(shí)，伴隨著對(duì)瓦克斯曼的指責(zé)。例如，英國(guó)?自然?在2002年2月發(fā)