淺論1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr1)與哮喘的研究進(jìn)展

淺論1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr1）與哮喘的研究進(jìn)展【摘要】1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的一種，它可分泌免疫抑制因子IL-10,或通過接觸抑制機(jī)制，對(duì)效應(yīng)性T細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的抑制作用，在多種免疫性疾病包括哮喘中起重要作用。本文就Tr1的來源，生物學(xué)特性，與哮喘的發(fā)生機(jī)制，尤其與哮喘的治療關(guān)系做一綜述，以探討哮喘治療的新思路。

【關(guān)鍵詞】Tr1；哮喘；治療

支氣管哮喘是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅公眾健康的一種呼吸道變應(yīng)性疾病，近年來哮喘的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，因此哮喘的病因發(fā)病機(jī)制已經(jīng)成為目前的研究熱點(diǎn)。其病因涉及遺傳、環(huán)境和免疫等多方面，發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，其中Th1/Th2平衡理論是哮喘發(fā)病最重要的免疫學(xué)機(jī)制［1］。該理論認(rèn)為哮喘的發(fā)生是體內(nèi)Th1/Th2平衡失調(diào)所致。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Th1細(xì)胞作為一種促炎癥細(xì)胞，不僅不能減弱Th2誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性及炎癥反應(yīng)，反而導(dǎo)致Th1相關(guān)炎癥反應(yīng)，在維持哮喘氣道慢性炎癥方面其分泌的IFN-γ與Th2細(xì)胞因子還有協(xié)同作用，使哮喘和過敏性疾病加重，而在Th2細(xì)胞免疫介導(dǎo)的疾病中哮喘的發(fā)病率也并未增高［2］。因此，單純的Th1/Th2細(xì)胞平衡理論不足以解釋哮喘全部的發(fā)生發(fā)展過程。隨著對(duì)Th1,Th2以外的其他T細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到Tr在支氣管哮喘中的重要作用。而Tr中的1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與哮喘的關(guān)系更是引起人們的關(guān)注。

11型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

分類Tr是一群增殖能力低，具有免疫低反應(yīng)性和免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞。它是不同于輔助性T細(xì)胞的具有調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞亞群，屬于抑制性CD4+T細(xì)胞的一類。當(dāng)過敏原進(jìn)入體內(nèi)與樹突狀細(xì)胞和Th0相互作用時(shí)，在IL-10,TGF-β等影響下，經(jīng)Foxp-3轉(zhuǎn)錄因子途徑使Th0分化為Tr［2］。它可以控制體內(nèi)外周的免疫反應(yīng)，并且在免疫性疾病的發(fā)病中可能起重要調(diào)節(jié)作用［3］，CD4+Tr細(xì)胞可分為CD4+CD25+Tr細(xì)胞、Tr1和Th3等亞型。根據(jù)其來源、特異性及效應(yīng)機(jī)制不同，又可劃分為有CD4+CD25+Tr細(xì)胞的天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(naturalregulatoryTcell,nTr)和有Tr1和Th3的獲得性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(adaptiveregulatoryTcell，iTr)。

CD4+CD25+Tr細(xì)胞是研究得比較多的Tr細(xì)胞，目前認(rèn)為該群細(xì)胞主要來源于胸腺，其最特異的標(biāo)志是叉頭翼螺旋轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，F(xiàn)oxp3在CD4+CD25+Tr的產(chǎn)生和功能發(fā)揮方面都起到?jīng)Q定性的作用。它是1995年由Sakaguchi等［4］首次發(fā)現(xiàn)它是具有免疫調(diào)節(jié)作用的專職抑制細(xì)胞，能夠抑制CD4+T細(xì)胞的增殖。人們逐漸發(fā)現(xiàn)它和哮喘的密切關(guān)系。Th3細(xì)胞是Chen等［5］在經(jīng)由口服抗原誘導(dǎo)的小鼠腸系膜淋巴結(jié)分離的CD4+T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的具有調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞，可產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β和不同程度IL-4及IL-10，可以抑制試驗(yàn)性自身免疫性腦膜炎的發(fā)展。

Tr1細(xì)胞是由Groux等［6］發(fā)現(xiàn)的，它是人及鼠CD4+T細(xì)胞在IL-10存在時(shí)被慢性激活導(dǎo)致低增殖力的CD4+T細(xì)胞大量增殖后產(chǎn)生的細(xì)胞，其特點(diǎn)是產(chǎn)生高水平的IL-10和低水平的IL-2及IL-4，可以抑制試驗(yàn)性大腸炎及嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷病SCID鼠模型的形成。IL-10誘生的CD4+的Tr1,可以調(diào)節(jié)抗原特異性免疫反應(yīng)，在體外具有抑制病態(tài)自身抗原特異性T細(xì)胞的作用。同時(shí)還能夠抑制初始T細(xì)胞的激活，其體內(nèi)抑制作用依賴于具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子IL-10，而體外抑制作用機(jī)制可能是細(xì)胞-細(xì)胞接觸［7］。

的來源以及生物學(xué)特性

Tr1屬于獲得性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它本身不存在于外周血中，常由抗原反復(fù)刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生，其免疫調(diào)節(jié)作用通過其產(chǎn)生的抑制性細(xì)胞因子IL-10實(shí)現(xiàn)。但Tr1細(xì)胞的抑制作用具有抗原特異性，其分化受細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，還必須具有協(xié)同刺激通路，其特征為：(1)Tr1細(xì)胞表面表達(dá)少量CD25+。(2)在它們成熟過程中需要IL-10，而成熟后又分泌大量IL-10。(3)Tr1細(xì)胞在腸道中很豐富，它們的主要功能是使動(dòng)物對(duì)食物中的大部分抗原產(chǎn)生耐受。Kemper等［8］發(fā)現(xiàn)，IL-2存在的環(huán)境下，CD3+、CD46+共同作用于CD4+T細(xì)胞，可以誘導(dǎo)生成具有Tr1表型的T細(xì)胞，這種細(xì)胞有旁分泌抑制效應(yīng)和免疫記憶力。它可由CD4+CD25+Tr分化而來，目前還不清楚CD4+CD25+Tr細(xì)胞與Tr1細(xì)胞之間的關(guān)系，有人認(rèn)為它們可能是處于不同分化階段的Tr細(xì)胞亞型，但較多傾向認(rèn)為CD4+CD25+Tr細(xì)胞與Tr1細(xì)胞是兩種不同的亞型，因?yàn)橛醒芯坑^察到小鼠CD4+CD25+Tr細(xì)胞屬于CD45RBlow群體，而Tr1細(xì)胞屬于CD45RA細(xì)胞。

2Tr1與哮喘

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。如診治不及時(shí)，隨病程的延長(zhǎng)可產(chǎn)生氣道不可逆性縮窄和氣道重塑。一直以來的Th1/Th2平衡理論似乎能解釋哮喘的一部分作用機(jī)制，隨著Tr的發(fā)現(xiàn)，對(duì)哮喘的發(fā)病機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)。

對(duì)Tr細(xì)胞的研究最初是從對(duì)自身抗原的免疫耐受的研究開始的。在外周免疫系統(tǒng)，免疫耐受同樣重要。例如呼吸道和胃腸道通常持續(xù)地暴露于廣泛的、非重復(fù)的、非病原性環(huán)境，往往導(dǎo)致免疫耐受或過敏反應(yīng)而非主動(dòng)免疫。據(jù)報(bào)道1歲前接觸貓或狗可減少今后對(duì)多種抗原過敏的可能。研究表明兒童時(shí)期感染幾率下降，所受抗原刺激減少與Tr細(xì)胞因子(IL-10和TGF-β)水平降低有關(guān)［9］。通過鼻腔滴入大劑量過敏原可以誘導(dǎo)對(duì)吸人性過敏原的耐受，這種耐受的誘導(dǎo)依賴于Tr1的產(chǎn)生。所以提高Tr1相關(guān)細(xì)胞因子IL-10水平可能增加免疫耐受，抵抗免疫性疾病。

Tr1在減輕哮喘氣道炎癥和氣道高反應(yīng)方面同樣具有重要作用。Stampfli等［10］發(fā)現(xiàn)：IL-10具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性，能有效抑制哮喘氣道炎癥的發(fā)展。對(duì)Tr1來說，分泌IFN-γ的Th1細(xì)胞與之對(duì)比，由基因工程產(chǎn)生的分泌IL-10的Tr1細(xì)胞可以非常有效地減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，從而阻斷成熟T細(xì)胞的抑制IL-10分泌，提示Tr1細(xì)胞可以通過IL-10減輕肺部炎癥反應(yīng)。經(jīng)設(shè)計(jì)在含有針對(duì)IL-10cDNA的逆轉(zhuǎn)錄病毒或腺病毒作用下轉(zhuǎn)化為具有IL-10分泌功能的T細(xì)胞可以明顯減少氣道高反應(yīng)性和炎癥的發(fā)展［11］這也提示哮喘炎癥可以被IL-10分泌細(xì)胞所抑制。動(dòng)物模型中也觀察到由IL-10誘導(dǎo)產(chǎn)生的iTr在抑制過敏性病理過程中也有一定作用。通過大劑量地向小鼠呼吸道傳輸鼻內(nèi)的抗原也能建立對(duì)吸入性抗原的耐受，此耐受過程依賴于成熟的樹突細(xì)胞分泌IL-10，這也反過來促進(jìn)了IL-10誘導(dǎo)產(chǎn)生Tr1。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［12］支氣管哮喘組的血清IL-10水平較正常對(duì)照組低，提示支氣管哮喘患者IL-10分泌減少，不能有效抑制炎癥或促炎癥細(xì)胞因子的合成及釋放，可能是導(dǎo)致或加重氣道炎癥的原因之一。這些表明Tr1在抑制過敏及哮喘發(fā)生中是有作用的。

哮喘雖然是可逆的氣道阻力疾病，但隨著病程的延長(zhǎng)，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，支氣管就會(huì)發(fā)生一系列的不可逆的病變，表現(xiàn)為支氣管平滑肌肥厚，氣道上皮細(xì)胞下纖維化，基底膜增厚，最終導(dǎo)致氣道重構(gòu)。如果能夠逆轉(zhuǎn)哮喘氣道重構(gòu)，這將對(duì)哮喘的治療帶來更大的突破，特別是對(duì)那些長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作的慢性哮喘患者。KearleyJ［13］等發(fā)現(xiàn)治療性的植入CD4+CD25+T細(xì)胞能夠減輕慢性變應(yīng)原導(dǎo)致的氣道炎癥，并阻止氣道重構(gòu)的發(fā)展。而Tr1是否對(duì)氣道重構(gòu)有同樣的作用，暫未見國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道，需在后期實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步研究。

3Tr1與哮喘的治療

哮喘的治療是當(dāng)今的一大難題，也是研究的一大熱點(diǎn)，目前的治療，大概分為以下幾種，以糖皮質(zhì)激素和β受體激動(dòng)劑為代表的經(jīng)典治療，隨后發(fā)展的免疫治療，以及新近發(fā)展的DNA疫苗的治療。

糖皮質(zhì)激素療法糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前控制哮喘發(fā)作最有效的藥物，我們熟知的主要作用機(jī)制是抑制炎癥細(xì)胞的遷移和活化，抑制細(xì)胞因子的生成，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞β2受體的反應(yīng)性。但是近來發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素和Tr之間可能存在聯(lián)系。臨床研究顯示［14］，哮喘患者吸人糖皮質(zhì)激素和β受體激動(dòng)劑可以增加機(jī)體內(nèi)IL-10和減少Th2細(xì)胞因子的合成，并誘導(dǎo)IL-10分泌型Tr1的產(chǎn)生。因此，糖皮質(zhì)激素治療哮喘的機(jī)制可能是通過產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子IL-10以抑制T細(xì)胞的功能。

糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)外均可以抑制T細(xì)胞的活化和Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)。在體外實(shí)驗(yàn)中，人類CD4+CD25+Tr細(xì)胞若先與糖皮質(zhì)激素類藥物接觸，其抑制T細(xì)胞能力在隨后抗原刺激的細(xì)胞培養(yǎng)中會(huì)增強(qiáng)，原因之一是IL-10的產(chǎn)生增加了。

Karagiannidis等［15］發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者外周血CD4+T細(xì)胞中有增高的Foxp-3及IL-10mRNA的表達(dá)。所以糖皮質(zhì)激素對(duì)Tr1／nTr細(xì)胞的免疫抑制作用可能是通過增加IL-10的產(chǎn)生而發(fā)揮作用的。但究竟Tr細(xì)胞群體是純粹的CD4+CD25+Tr細(xì)胞亞群還是nTr細(xì)胞和Tr1細(xì)胞的混合細(xì)胞，目前仍不清楚。且對(duì)Tr1細(xì)胞的誘導(dǎo)是否依賴nTr細(xì)胞也不得而知。然而臨床經(jīng)驗(yàn)表明，皮質(zhì)甾類雖然可以有效地控制過敏性炎癥，可是一旦停藥臨床癥狀會(huì)再次出現(xiàn)。同時(shí)糖皮質(zhì)激素使用后產(chǎn)生的一系列副作用。尋找新的代替治療藥物勢(shì)在必行。

免疫療法對(duì)哮喘特應(yīng)性體質(zhì)患者來說，免疫治療的主要原理就是增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，要減少空氣過敏原對(duì)肺部炎癥的反應(yīng)，就是通過鼠模型中去除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和植入調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)的［16］。

變應(yīng)原免疫療法變應(yīng)原免疫療法，又稱脫敏療法，通過作定期反復(fù)皮下注射，劑量由低到高，以致機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，可使患者脫敏。分析免疫治療的有益作用很可能與Tr有關(guān)：利用特定的皮下免疫可以增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖及產(chǎn)生IL-10［17］。同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)空氣變應(yīng)原過敏的患者血中或氣道組織中，IL-10誘導(dǎo)的Tr1細(xì)胞及TGF-β誘導(dǎo)的Th3細(xì)胞數(shù)量減少［18］。此外，經(jīng)過免疫治療的患者血中不僅僅是T細(xì)胞使IL-10產(chǎn)生增加，還有B細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增加。這三種細(xì)胞通過遞呈抗原，直接或間接誘導(dǎo)Tr1細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，后者可以減少IgE的產(chǎn)生和促進(jìn)IgG4產(chǎn)生，從而參與免疫治療中對(duì)過敏反應(yīng)的抑制作用。對(duì)于大多數(shù)過敏癥患者而言，變應(yīng)原免疫療法可以減少變應(yīng)原誘導(dǎo)的炎癥和過敏癥狀，減少藥物治療，顯著提高機(jī)體功能。但是這種方法卻很少達(dá)到癥狀的完全緩解，同時(shí)由于其局部反應(yīng)與全身反應(yīng)脫敏療法需要在有搶救措施的醫(yī)院進(jìn)行。這都限制了變應(yīng)原免疫治療的推廣，逐步增加劑量和治療的規(guī)范化問題仍然是一大挑戰(zhàn)。

肽免疫治療肽免疫治療已經(jīng)被用于幾種人類疾病的動(dòng)物模型，其中用于哮喘的較典型的當(dāng)數(shù)胸腺肽。胸腺肽是一組胸腺組織分泌的具有生理活性的多肽。研究報(bào)道［19］抗原肽經(jīng)鼻內(nèi)、口腔或者注射給藥，都可以誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子如IL-10和(或)TGF-β的產(chǎn)生，同時(shí)會(huì)使致炎因子應(yīng)答減弱。貓用肽免疫治療后，CD4+T細(xì)胞對(duì)抗原的應(yīng)答會(huì)明顯下降，但與治療前相比，外周血CD4+CD25+Tr細(xì)胞對(duì)抗原刺激的抑制能力卻沒有任何改變。因此，推測(cè)肽免疫治療可能會(huì)從CD4+CD25+Tr細(xì)胞中誘導(dǎo)出一個(gè)新的調(diào)節(jié)亞群，該亞群是適應(yīng)性的而非固有性的，這應(yīng)該就是我們發(fā)現(xiàn)的iTr細(xì)胞。目前以特異性T細(xì)胞多肽的發(fā)展為基礎(chǔ)的免疫治療正在進(jìn)行中［19］。但也有個(gè)案報(bào)道稱胸腺肽致哮喘的病例，由于胸腺肽的眾多不良反應(yīng)，其用于治療哮喘有待進(jìn)一步研究。

疫苗治療DNA疫苗(DNAVaccine)又稱基因疫苗(GeneticVaccine)或“裸”DNA疫苗。通常而言，DNA疫苗是由插入有一種或多種外源抗原基因的質(zhì)粒(plasmid)DNA(來自細(xì)菌)和真核啟動(dòng)調(diào)控等基因元件構(gòu)成。載有外源抗原的質(zhì)粒DNA在一種真核啟動(dòng)子和Poly(A)加尾信號(hào)以及相關(guān)增強(qiáng)子等基因單元的控制下，可在哺乳動(dòng)物的各類細(xì)胞中表達(dá)出相關(guān)的抗原蛋白。由于DNA疫苗接種后表達(dá)抗原蛋白的時(shí)間較長(zhǎng)，強(qiáng)化了B細(xì)胞和T細(xì)胞的記憶，能引發(fā)持久的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)。所以醫(yī)用前景非?？捎^。第一個(gè)用以治療過敏性疾病的DNA疫苗所涉及的抗原是家庭灰螨超敏反應(yīng)原Der-P-5和β-半乳糖苷酶(β-gal)，DNA疫苗的作用還在對(duì)蜂毒、卵白蛋白(OVA)、植物乳液和豆類的超敏反應(yīng)動(dòng)物模型中得到證實(shí)［20］。Wolf等人報(bào)道，在肌肉細(xì)胞注射質(zhì)粒DNA后可表達(dá)一年或更長(zhǎng)的時(shí)間。其后的研究陸續(xù)發(fā)觀，質(zhì)粒DNA也能在肌肉以外的其它細(xì)胞內(nèi)表達(dá)其所載的基因。同時(shí)逐步對(duì)質(zhì)粒DNA在細(xì)胞內(nèi)的分布也有了更清楚的了解。相關(guān)的實(shí)驗(yàn)也越來越多，關(guān)于哮喘的實(shí)驗(yàn)也逐步開展起來，我們［21］將HSP70/CD80嵌合DNA疫苗注入哮喘小鼠模型的腿部肌肉，疫苗組經(jīng)過與對(duì)照組比較，研究結(jié)果表明，該質(zhì)粒能有效抑制氣道、肺泡和血管周圍的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，降低氣道阻力，促進(jìn)IL-10分泌。對(duì)哮喘的DNA疫苗治療有很大的發(fā)展前途。其與Tr1細(xì)胞的關(guān)系研究將在后續(xù)試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。然而目前對(duì)DNA疫苗其機(jī)制和安全性尚不完全清楚，一些問題有待解決，例如，外源DNA是否與宿主細(xì)胞基因組整合，是否誘導(dǎo)自身抗DNA抗體產(chǎn)生等。這些都將值得我們繼續(xù)研究。

4結(jié)語(yǔ)與展望

目前對(duì)哮喘的病因及發(fā)病機(jī)制的研究仍有眾多學(xué)說，哮喘的治療也就仍然是一大世界難題，而其中一直居于較穩(wěn)固的地位的還是Th1/Th2平衡理論，一直以來通過上調(diào)Th1下降Th2的相關(guān)因子水平，對(duì)哮喘的治療確實(shí)起到了重要作用。

由于研究的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞不僅不能減弱Th2誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)，反而導(dǎo)致Th1相關(guān)炎癥反應(yīng)，尋找新的哮喘相關(guān)因子成為了研究哮喘的熱點(diǎn)，而Tr1作為Tr中的一類，如前所述，其在哮喘中的作用舉足輕重，通過改變Tr1的水平，調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子IL-10水平來控制哮喘氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，可能成為哮喘治療的一個(gè)方向，而目前我們通過HSP70/CD80DNA嵌合疫苗免疫小鼠來調(diào)節(jié)Tr1可能對(duì)哮喘達(dá)到的治療的目的。但是基因治療可能目前在我國(guó)開展還面臨一定的挑戰(zhàn)：首先是費(fèi)用的昂貴，廣大哮喘患者能否承受；其次基因治療是否會(huì)帶來對(duì)身體的其他不良影響，還有待臨床的進(jìn)一步驗(yàn)證。我們將在后續(xù)的試驗(yàn)中進(jìn)一步研究有關(guān)1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與哮喘的有關(guān)治療。

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