血小板減少癥的治療課件

血小板減少癥（Thrombocytopenia，TCP）的治療邯鄲市中心醫(yī)院血液內(nèi)科二病區(qū)馬曉軍-1-2內(nèi)容目錄血小板減少的發(fā)生率化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制化療所致血小板減少癥的全程管理免疫相關(guān)性血小板減少癥全程管理妊娠相關(guān)性血小板減少癥全程管理黃骨髓白細(xì)胞血小板密質(zhì)骨骨髓解剖松質(zhì)骨(包含紅骨髓)骨髓里的血管血液干細(xì)胞紅細(xì)胞血小板的來(lái)源經(jīng)典學(xué)說(shuō)Chronic

Myeloproliferative

Neoplasms

Treatment

(PDQ?)3-a

肺部脈管系統(tǒng):生成血小板骨髓和脾竇狀小管

肺部脈管系統(tǒng)血小板的來(lái)源學(xué)說(shuō)肺間質(zhì)：具備遷移和重建能力的巨核細(xì)胞和祖細(xì)胞儲(chǔ)備庫(kù)肺間質(zhì)血小板減少癥感染/炎癥?造血

巨核

未成熟

成熟干細(xì)胞祖細(xì)胞巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞血小板造血

巨核

成熟干細(xì)胞

祖細(xì)胞

巨核細(xì)胞b-4Lefran?ais

et

al.

Nature,

2017,

544(7648):105.血小板的來(lái)源學(xué)說(shuō)使用TPO

5天后，肺部巨核細(xì)胞數(shù)量上升肺毛細(xì)血管存在巨大巨核細(xì)胞正在釋放前體血小板穿梭中的巨核細(xì)胞-5Lefran?ais

et

al.

Nature,

2017,

544(7648):105.在肺血管穿梭的巨核細(xì)胞在生產(chǎn)血小板血小板減少癥血小板減少癥(PLT＜100×109/L)是外周血中血小板減少而導(dǎo)致皮膚粘膜和/或內(nèi)臟出血的疾病，是臨床常見(jiàn)的以凝血功能障礙、出血為特點(diǎn)的一組疾病。包括骨髓障礙性疾病、免疫性血小板破壞增加、DIC、血栓性血小板減少性紫癜、敗血癥、脾亢等。*PLT：血小板計(jì)數(shù)*LLN：正常值下限國(guó)內(nèi)外定義對(duì)LLN值存有差異“An

abnormally

low

number

of

PLATELETS

in

the

blood.

The

lowerlimit

of

normality

is

about

150,000

per

cubic

millimeter.

”“reduced

level

of

platelets

in

circulating

blood,

i.e.<150x109/L.”Eur

Rev

Med

Pharmacol

Sci.2012,16:

743-746.Collins

Dictionary

of

MedicineIllustrated

Dictionary

of

Podiatry

and

Foot

Science6-血小板減少癥是臨床中常見(jiàn)的問(wèn)題實(shí)體腫瘤血小板減少癥的發(fā)生率真實(shí)世界研究合作方：零氪科技(北京)有限公司，unpublis-hed

dataASCO

2017

Report血小板減少癥發(fā)生率*數(shù)據(jù)來(lái)自2017

ASCO

156篇最新實(shí)體瘤研究報(bào)告12.80%發(fā)生比例血小板減少癥發(fā)生率*中國(guó)數(shù)據(jù)

2016.1.1-2017.6.30化療病歷202278份，患者105127人19.60%7ITP是血液科最常見(jiàn)的出血性疾病中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.中華血液病雜志.2012,33(11):975-7.ITP(immune

thrombocytopenia)為一種獲得性自身免疫性出血性疾病ITP約占出血性疾病總數(shù)的1/3秦平,侯明.中華-醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)繼續(xù)教育教材.8UKFranceJapanITP

流行病學(xué)資料（國(guó)外）特點(diǎn)：成年人隨年齡增大發(fā)病率增高，青中年女性多，60-70歲以上男性多USA9-妊娠相關(guān)性血小板減少發(fā)病率孕婦1%-4%為ITP7%合并血小板減少30%需治療Michele

P.Blood,2017,129(21):2829-2835.10-血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制-11Williams

Hematology

（Ninth

Edition

）血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制-12Williams

Hematology

（Ninth

Edition

）ITP

的發(fā)病機(jī)制-兩個(gè)主要方面血小板生成減少2血小板破壞增多1體液免疫細(xì)胞免疫脾臟肝臟CD8+機(jī)體免疫失衡巨核細(xì)胞成熟障礙JImmunol.

2015Jun

15;194(12):5579-5587.Br

JHaematol.2014Apr;165(2):248-58.對(duì)ITP的機(jī)制認(rèn)識(shí)從自身抗體導(dǎo)致血小板破壞增多，逐漸發(fā)展到更復(fù)雜的機(jī)制，包括血小板生成減少、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能異常31.Cooper

N,

et

al.

Br

J

Haematol

2006;

133:

364–74;Gernsheimer

T.

Eur

J

Haematol

Suppl

2008;

80:3–8;Provan

D,

et

al.

Blood

2010;

115:

168–86；凋亡肝臟13-化療所致血小板減少14-Chemotherapy-Induced

Thrombocytopenia定義：抗腫瘤藥物(或放射治療)對(duì)骨髓、尤其對(duì)巨核細(xì)胞的抑制作用，導(dǎo)致外周血血小板數(shù)量<100×109/L。一般化療后第6-14天內(nèi)會(huì)發(fā)生CIT?；熀驝IT發(fā)生率在20%-60%，9%-15%的實(shí)體瘤患者發(fā)生CIT并出血。CIT會(huì)導(dǎo)致化療劑量降低或延遲。Kaushansky

K.

Hematol

Oncol

Clin

North

Am.

1996;10:431-455.KuterDJ.Blood.2002;100:3457-3469.Elting

LS,

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J

Clin

Oncol.

2001;19:1137-1146.CIT化療所致血小板減少癥(CIT)15-化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制DJKuter

Oncology

2015;29:282-294.16-化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制DJKuter

Oncology

2015;29:282-294.CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/成人方案瘤種血小板減少發(fā)生率血小板輸注率3度4度替伊莫單抗非霍奇金淋巴瘤(NHL)87%13%30%硼替佐米骨髓瘤28%3%卡鉑各種癌癥類型23%順鉑原發(fā)灶不明4%0%吉西他濱胰腺癌12%1%替莫唑胺膠質(zhì)母細(xì)胞瘤11%吉西他濱/順鉑原發(fā)灶不明37%15%吉西他濱/順鉑非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)21.2%吉西他濱/順鉑NSCLC4.5%4.5%吉西他濱/奧沙利鉑胰腺癌10%1%吉西他濱/卡鉑NSCLC32%24%9%培美曲塞/順鉑NSCLC4.1%1.8%培美曲塞/卡鉑NSCLC13%11%3%R-CHOP

14NHL9%ICENHL35%23%MAID肉瘤52%MAID肉瘤34%MAID-intensive肉瘤79%氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺乳腺癌Not

reported10%FOLFOXColon

-3.4%17化療所致血小板減少癥發(fā)生機(jī)制CIT發(fā)生率和程度因方案和藥物不同而不同/兒童G.Tamamyan

et

al.

Critical

Reviews

in

Oncology/Hematology

99(2016)299-307.化療藥物疾病血小板減少癥左旋門冬酰胺博來(lái)霉素卡鉑淋巴瘤/ALL胚組織瘤/淋巴瘤/睪丸腫瘤腦瘤/胚組織瘤/成神經(jīng)細(xì)胞瘤<1%不常發(fā)生81.8%：嚴(yán)重25%，第21天最低點(diǎn)，30天恢復(fù)順鉑胚組織瘤/成神經(jīng)細(xì)胞瘤/骨肉瘤/睪丸腫瘤25-30%，18-23天最低點(diǎn)，39天恢復(fù)環(huán)磷酰胺肉瘤/白血病/淋巴瘤/成神經(jīng)細(xì)胞瘤/眼癌常發(fā)生，10-15天最低點(diǎn)，17-28天恢復(fù)阿糖胞苷氮烯咪胺白血病/淋巴瘤霍奇金淋巴瘤/成神經(jīng)細(xì)胞瘤/肉瘤常發(fā)生，第5天開(kāi)始下降，12-15天最低點(diǎn)，15-25天恢復(fù)非常嚴(yán)重可能致死，一般開(kāi)始治療后第18天下降，43%的患者第12天開(kāi)始下降，10%的患者延到第30天后，一般持續(xù)1周，有報(bào)道3周放線菌素D成神經(jīng)細(xì)胞瘤/肉瘤/腎母細(xì)胞瘤/睪丸腫瘤>10%，治療后1-7天下降，12-21天最低點(diǎn)，21-25天恢復(fù)柔紅霉素地塞米松多柔比星ALL/AML腦瘤/白血病/淋巴瘤ALL/AML/肉瘤/成神經(jīng)細(xì)胞瘤/霍奇金淋巴瘤>10%，10-14天出現(xiàn)最低點(diǎn)，21天恢復(fù)-可能出現(xiàn)重度骨髓抑制，血小板減少癥發(fā)生率低于白血病依托泊苷ALL/AML/成神經(jīng)細(xì)胞瘤/睪丸腫瘤/淋巴瘤/腦瘤22-41%(3度4度占1-20%)，9-16天最低點(diǎn)，20天恢復(fù)氫化可的松異環(huán)磷酰胺ALL胚組織瘤/肉瘤/淋巴瘤-劑量依賴，6000mg/m2/每周期(20%)；10000-12000mg/m2/每周期(嚴(yán)重占8%)巰(基)嘌呤甲氨蝶呤ALL/CMLALL/NHL/骨肉瘤/組織細(xì)胞增多病>10%，7-10開(kāi)始下降，14-16天出現(xiàn)最低點(diǎn)，21-28天開(kāi)始恢復(fù)臨床常發(fā)生，5-12天出現(xiàn)最低點(diǎn)，15-27天恢復(fù)甲潑尼龍潑尼松龍硫鳥(niǎo)嘌呤長(zhǎng)春堿ALLALL/淋巴瘤

ALL/AML組織細(xì)胞增多病/霍奇金淋巴瘤/睪丸腫瘤-->10%，7-10天開(kāi)始下降，14-16天出現(xiàn)最低點(diǎn)，21-28天恢復(fù)1-5%，很快恢復(fù)，嚴(yán)重血小板減少可能在放化療前發(fā)生并導(dǎo)致骨髓疾病18-血小板計(jì)數(shù)降低增加患者各級(jí)別出血風(fēng)險(xiǎn)概率導(dǎo)致患者放化療延遲、減量或中止增加患者住院治療時(shí)間和綜合治療費(fèi)用化療所致血小板減少癥的全程管理WHY為什么需要全程管理CITSlichter

SJ,

et

al.

Clin

Haematol

7:523-539,

1978SR

Hanson

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Blood.1985

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Dillman

C,

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J

Hematol

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1995.CANCER.

March

15,

2003,

Volume

97,

Number

6Bonadonna.

GN

Eng

J

Med

1995:332:901-6.Naima

Joseph

et

al.

Gynecologic

Oncology

137(2015)

401–405.19-目前有哪些臨床管理依據(jù)？常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0詳細(xì)規(guī)定了血小板減少癥定義，其中1度定義為

LLN-75.0x109/L《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)(2014版)》定義CIT的定義、診斷以及治療目標(biāo)與方法《靜脈血栓栓塞(VTE)抗栓治療指南(第10版)》腫瘤VTE患者血小板計(jì)數(shù)<50.0x109/L進(jìn)行抗凝時(shí)發(fā)生出血的可能性增加三倍臨床已發(fā)表經(jīng)典研究早期預(yù)防使用TPO相關(guān)研究四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WAY20-Decousus

H,et

al.

Chest,

2011,

139(1):69-79.四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WAY在靜脈血栓栓塞國(guó)際醫(yī)療預(yù)防登記處(IMPROVE)VTE預(yù)防登記中，血小板計(jì)數(shù)<50x109/L的患者發(fā)生出血的可能性增加3.37倍。因此血小板數(shù)≥50x109/L通常被認(rèn)為是治療性抗凝的最低安全閾值。21-Thierry

Burnoufa

et

al.

Transfusion

and

Apheresis

Scienc-e

xxx

(2017)

xxx–xxx

.中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.四、化療所致血小板減少癥的管理化療所致血小板減少癥的全程管理WAY目前有哪些臨床處理方式？放化療劑量降低或延遲、中止

是對(duì)治療的一種妥協(xié)，很可能顯著影響腫瘤治療的獲益輸注血小板

“不太理想的治療方法”，臨床急救但是暗含危害血小板生長(zhǎng)藥物

重組人白細(xì)胞介素11-作用范圍窄，臨床副反應(yīng)多

重組人血小板生成素-rhTPO，全球唯一上市，CIT和ITP適應(yīng)證

TPO受體激動(dòng)劑-Eltrombopag&Romiplostim，包括肽類（羅米司亭）和非肽類（艾曲泊帕）兩種藥適應(yīng)證受限22Bonadonna.

GN

Eng

J

Med

1995:332:901-6.Naima

Joseph

et

al.

Gynecologic

Oncology

137(2015)

40-1–405Thierry

Burnoufa

et

al.

Transfusion

and

Apheresis

Science

xxx

(2017)

xxx–xxx

.化療所致血小板減少癥的全程管理WORTH化療減量0.00

5

10

15

20術(shù)后時(shí)間(年)無(wú)復(fù)發(fā)生存率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00

5

10

15

20術(shù)后時(shí)間(年)總體生存率對(duì)照組

1.0<65%標(biāo)準(zhǔn)劑量

0.965-84%標(biāo)準(zhǔn)劑量>85%標(biāo)準(zhǔn)劑量0.80.70.60.50.40.30.20.1對(duì)207例淋巴結(jié)的乳腺癌患者進(jìn)行輔助性CMF(環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)治療，結(jié)果提示化療減量，患者OS和RFS顯著降低。0.00

2

4

6

8術(shù)后時(shí)間(年)對(duì)2003-2011年184例上皮卵巢癌老年患者接受減瘤術(shù)回歸分析，化療周期或劑量延遲能顯著降低患者的生存率。生存率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.010

0

2

4

6

8術(shù)后時(shí)間(年)生存率化療延遲1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.110無(wú)延遲

有延遲

無(wú)延遲

延遲一劑量延遲大于一劑量臨床處理方法評(píng)價(jià)輸注PLT例如同種23常見(jiàn)血小板生長(zhǎng)因子（因副作用大，沒(méi)有上市）（因副作用大，沒(méi)有上市）（因副作用大，沒(méi)有上市）（1997年上市）（2005年上市）（ITP,國(guó)內(nèi)未上市）IL-1IL-3IL-6白細(xì)胞介素-11（rhIL-11）血小板生成素羅米司亭（Romiplostim，Nplate

）艾曲波?（Eltrombopag，Promacta）（ITP,國(guó)內(nèi)上市）巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PEG-MGDF） （未上市）24-CIT共識(shí)一：腫瘤化療所致血小板減少癥的診斷和評(píng)估中華腫瘤雜志,2014,11(36):8762-5878.-CIT共識(shí)二：CIT的治療使用rhTPO/rhIL-11輸注血小板輸注血小板+rhTPO/rhIL-11是否出血腫瘤化療所致血小板減少癥注：1、血小板生長(zhǎng)因子停藥指征：血小板≥100×109/L

或至血小板較用藥前升高50×109/L

。2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長(zhǎng)因子，提高血小板到需要的水平3、IL-11在腎功能受損患者需減量使用。4、對(duì)于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房性心律失?；蚬跔顒?dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，不推薦使用rhIL-11

。PLT<10x109/L是否PLT>75x109/L10x109/L<PLT<75x109/L預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況-26中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.CIT共識(shí)三：CIT的二級(jí)預(yù)防化療結(jié)束后6-24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素注：1、二級(jí)預(yù)防用藥是指對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，為預(yù)防下一個(gè)化療周期再發(fā)生嚴(yán)重血小板減少而預(yù)防應(yīng)用血小板生長(zhǎng)因子以保證化療順利進(jìn)行的方法。2、對(duì)于上一周期血小板最低值小于50×109/L，已知血小板最低值出現(xiàn)時(shí)間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天。3、rhTPO最佳用藥時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步探討和嘗試。對(duì)于采用GC/GP方案者，可以在化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。是否PLT<75x109/L時(shí)開(kāi)始使用rhTPO或rhIL-11-27中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素：①既往有出血史②化療前血小板計(jì)數(shù)<75x109/L③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療④腫瘤細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)所造成的血小板減少⑤體能評(píng)分≥2⑥既往接受過(guò)放療，特別是扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過(guò)放療28-重組人白介素-11重組人白細(xì)胞介素-11于1997年被FDA批準(zhǔn)用于治療CIT。有效提升化療后血小板計(jì)數(shù)，不良反應(yīng)多見(jiàn)水鈉潴留、心律失常。重組人白細(xì)胞介素-11作用特異性低，作用范圍窄，僅對(duì)巨核細(xì)胞多倍體有效?；熕卵“鍦p少癥的全程管理WHICHM.

Majka

et

al./Experimental

Hematology

30

(2002)

751-760.29--30rhIL-11不良反應(yīng)rhIL-11的大部分不良反應(yīng)均為I/II度，多數(shù)為一過(guò)性乏力（30%）關(guān)節(jié)肌肉酸痛（12.5-25%）體液潴留（22-25%）：白介素11用藥過(guò)程中需監(jiān)測(cè)體重。如在3天內(nèi)體重增加2kg以上，提示已有水鈉潴留，即隱性水腫，此時(shí)可給予利尿劑進(jìn)行治療，并監(jiān)測(cè)電解質(zhì)平衡心動(dòng)過(guò)速（12.5%）發(fā)燒（3.1-6.3%）：最高不超過(guò)39℃度III/IV度不良反應(yīng)需停藥使用期間應(yīng)注意毛細(xì)血管滲漏綜合癥的監(jiān)測(cè)，如體重、水腫、胸腹腔積液等IL-11產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)警告IL-11與心律失常和肺水腫等心血管事件相關(guān)，已有心臟停搏的報(bào)道，房顫患者使用應(yīng)謹(jǐn)慎，只有考慮患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期獲益后才可使用。NEUMEGA?

product

instruction-31ONS指南重點(diǎn)提示心臟病史的患者慎用rhIL-11對(duì)于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房顫或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者使用rhIL-11應(yīng)慎重；具有上述癥狀風(fēng)險(xiǎn)的患者，如老年或使用大劑量蒽環(huán)類藥物的患者應(yīng)小心監(jiān)測(cè)。ONS：Oncology

Nursing

Society，美國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)Chemotherapy

and

Biotherapy

Guidelines

and

Recommendations

for

Practice

(3rd

Edition)-32-33血液腫瘤聯(lián)合化療后應(yīng)用rhIL-11更易出現(xiàn)“滲漏綜合征”的原因：急性白血病化療要達(dá)到全面骨髓抑制，細(xì)胞毒藥物劑量大（大劑量Ara-C，骨髓移植預(yù)處理）。聯(lián)合化療藥物種類多（6-7種化療藥）。合并“粒細(xì)胞缺乏”

時(shí)常聯(lián)用其他多種細(xì)胞因子，特別是同樣具有炎癥因子特性的GM-CSF。液體入量大，心、腎負(fù)擔(dān)重，容易出入量不平衡。合并感染時(shí)，炎癥因子進(jìn)一步生成并釋放。公司適應(yīng)證(CFDA/FDA)特比澳?(rhTPO)沈陽(yáng)三生CIT

(2005年)ITP(2010年)糖皮質(zhì)激素、IVIg或脾切除治療療效欠佳的慢性ITP(成人2008年，兒童2015年)Promacta?(Eltrombopag)諾華GSK2.血小板減少癥導(dǎo)致抗HCV治療（基于干擾素的抗HCV治療）無(wú)法啟動(dòng)并維持的慢性HCV感染者(2012年)3.IST治療無(wú)效的SAA

(2014年)Nplate?(Romiplostim)AMGEN糖皮質(zhì)激素、IVIg或脾切除治療療效欠佳的慢性ITP

(2008年)化療所致血小板減少癥的全程管理WHICHTPO受體(c-MPL)激動(dòng)劑特比澳(重組人血小板生成素注射液)說(shuō)明書(shū)羅米司亭及艾曲波帕藥品說(shuō)明書(shū)34-STATRAS/RAFMAPKKERKJAKSHC

GRB2SOS血小板生成素受體C-Mpl?漿失活受體活性受體信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞膜P血小板生成素PI3KPPAKT抗凋亡通路PPP化療所致血小板減少癥的全程管理WHICHDJKuter

Oncology

2015;29:282-294.TPO作用機(jī)制提升血小板計(jì)數(shù)保護(hù)細(xì)胞免凋亡修復(fù)放療干細(xì)胞損傷35-目前作用于TPO受體(C-MpI)的促血小板生成藥物C-MplEltrombopag瑞弗蘭?小分子化合物，442D非肽類受體激動(dòng)劑初始劑量25mg/d口服適應(yīng)癥：ITP和AArhTPO特比澳?重組人血小板生成素332個(gè)氨基酸，90kDa全長(zhǎng)糖基化重組蛋白與內(nèi)源性TPO結(jié)構(gòu)一致用法300U/kg/d皮下注射適應(yīng)癥：CIT和ITPC-Mpl:血小板生成素受體Kuter,

David

J.

et

al.

International

Journal

of

Hematology

98.1(2013):10-23.36-特比澳vs艾曲波帕：C-Mpl結(jié)合位點(diǎn)不同PSTAT

PRAS/RAFSOSSHCGRB2JAK細(xì)胞漿C-Mpl受體激活信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞外細(xì)胞膜rhTPO(特比澳?)PPMAPKp42/44血小板生成增加Eltrombopag(瑞弗蘭STAT:信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子JAK:兩面神激酶，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶SHC:原癌基因SHC家族蛋?GRB2:生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2SOS:編碼信鳥(niǎo)苷釋放蛋白的基因SOS的產(chǎn)物RAS:一種小G蛋?,很常見(jiàn)的細(xì)胞分子信號(hào)傳導(dǎo)途徑RAF:具有ser/Thr蛋?激酶活性,為MAPK系統(tǒng)激活因子Kuter,

David

J.

et

al.

International

Journal

of

Hematology

98.1(2013):10-23.p42/44:MAPK兩亞家族之一MAPK:絲裂原活化蛋白激酶，一組能被不同的細(xì)胞外刺激，如細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞應(yīng)激及細(xì)胞黏附等激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶特比澳直接與C-Mpl受體胞外區(qū)結(jié)合，艾曲波帕與C-Mpl受體跨膜域結(jié)合37-21181515.9±10.5時(shí)間(天數(shù))血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥75x10

/Lp=0.00021181514.0±8.9時(shí)間(天數(shù))血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥100x10

/L35%30%2512

10.3±8.796312963%20

18.2%%15%10%5%0090%9時(shí)間(天數(shù))血小板輸注率70605040302010064.4±45.452.4±30.9血小板計(jì)數(shù)(x109/L)血小板計(jì)數(shù)下降最低值p=0.0003.53.002.5

2.5±3.92.01.51.00.5時(shí)間(天)出血的危險(xiǎn)天數(shù)33.1%

P<0.053.7±5.7p=0.00016012080400282063.9±142.5240200148.9±67.7血小板計(jì)數(shù)(x109/L)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)最2高1.1值±9.5p=0.000p=0.000重組人血小板生成素治療實(shí)體瘤患者化療后血小板減少的多中心臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)特比澳對(duì)實(shí)體腫瘤化療后血小板減少患者的療效和安全性隨機(jī)交叉自身對(duì)照試驗(yàn)共入組154例受試者：(1)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月(2)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能分級(jí)≤2級(jí)(3)前次化療后血小板計(jì)數(shù)最低值≤75×109/L，恢復(fù)后不超過(guò)300×109/L

(4)仍需接受至少兩個(gè)周期相同方案的化療，劑量調(diào)整不超過(guò)±10%化療后6-24h皮下注射特比澳用法300U/kg/d，療程14天治療CIT的療效:

特比澳有明確適應(yīng)證，艾曲波帕目前無(wú)CIT相關(guān)研究?春梅等.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)

26.4(2004):437-441.38-Gerald

A.Soff

et

al.Literature

Review

of

Thrombopoietin

Receptor

Agonists(T-PO-RA)

forChemotherapy-Induced

Thrombocytopenia(CIT)化療所致血小板減少癥的全程管理WHICHTPO受體激動(dòng)劑研究新進(jìn)展2017ESMOREPORT對(duì)所有類型腫瘤相關(guān)研究進(jìn)行META分析劑量延遲/減量3/4度血小板減少癥輸注血小板出血P=0.004p=0.88P=0.32P=0.1122%58%39%37%38%24%31%13%15%5%P=0.0050.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8 0.9

1.0患者權(quán)重(95%Cl)血栓TPO受體激動(dòng)劑未治療39TPO與IL-11對(duì)比項(xiàng)目TPOIL-11獨(dú)創(chuàng)性一類新藥，全球首家上市國(guó)內(nèi)仿制品上市時(shí)間2005年1997年作用部位調(diào)控巨核細(xì)胞分化、成熟及血小板釋放全過(guò)程僅作用于巨核細(xì)胞分化的相對(duì)早期階段選擇性選擇性高，對(duì)紅系和粒系幾乎沒(méi)有影響選擇性低，對(duì)紅系和粒系具有刺激作用表達(dá)系統(tǒng)中華倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，不含內(nèi)毒素，不良反應(yīng)少而輕大腸桿菌表達(dá)，易含內(nèi)毒素，容易出現(xiàn)發(fā)熱等不良反應(yīng)劑型及效期高穩(wěn)定水劑，活性高，有效期36個(gè)月凍干粉針劑，活性低，有效期24個(gè)月起效時(shí)間1周起效，2周到達(dá)高峰，快速升高血小板，減少出血風(fēng)險(xiǎn)一般3周起效，起效慢，患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高半衰期40小時(shí)，藥效持久，給藥次數(shù)少，省心6-7小時(shí)，常規(guī)給藥不易達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，影響療效40-中華腫瘤雜志,2014,11(36):876-878.化療所致血小板減少癥的管理WHERE血小板減少癥全程管理最終目標(biāo)：減少出血風(fēng)險(xiǎn)，保障放化療治療足時(shí)、足量進(jìn)行，保障治療獲益。血小板減少癥全程管理具體目標(biāo)：

避免血小板計(jì)量最低值小于50x109/L

避免血小板輸注

避免出血事件發(fā)生

避免化療劑量減少

避免化療延遲41-免疫性血小板減少癥治療選擇及維持MCC批號(hào)REV18071402

有效期2019-07-31，過(guò)期資料，視同作廢42-病史，查體，血常規(guī)，血涂片，胸片，B超，風(fēng)??系列，抗磷脂抗體，HIV/HCV，抗甲狀腺抗體，骨髓象等觀察ITP緊急治療：血小板輸注,IVIg,大劑量甲潑尼龍，促血小板生成藥物，

rhFVIIa一線治療：糖皮質(zhì)激素（大劑量地塞米松或潑尼松）或IVIg臨床試驗(yàn)二線治療：1、促血小板生成藥物（rhTPO、艾曲泊帕、羅米司亭）2、抗CD20單克隆抗體3、脾切除（脾切除前對(duì)ITP的診斷再評(píng)估：骨髓象、MAPA、TPO檢測(cè)）觀察其他二線治療：硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達(dá)那唑、長(zhǎng)春堿類PLT≥30×109/L無(wú)出血PLT<10×109/LPLT≥30×109/L，無(wú)出血嚴(yán)重出血或出血風(fēng)險(xiǎn)PLT<30×109/L，有出血PLT<30×109/L，有出血PLT≥30×109/L，無(wú)出血PLT<30×109/L，有出血PLT≥30×109/L，無(wú)出血成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(-2016年版)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)止血與血栓學(xué)4組3中華血液學(xué)雜志,2016,37(2)

:89-93.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.02.001ITP

的治療Clinical

Practice

Updates

in

the

Management

Of

Immune

ThrombocytopeniaAyesha

M.

Khan,

PharmD,

BCPS,Halina

Mydra,

PharmD,

and

Ana

Nevarez,

PharmD.

Journal

List

P

T,

v.42(12);2017

Dec,PMC5720488

Wei

Y,

et

al,

Blood.

2016.127(3):296-302-44ITP一線治療選擇明確--療效及不良反應(yīng)-45ITP二線治療TPO-RAAnti-CD20脾切除1,Provan

D,

et

al.

Blood

2010;

115:

168–86;

2.

Neunert

C,

et

al.

Blood-

2011;

117:

4190–207;

3.

Ghanima

W,

et

al.

Blood

2012;

120:

94660–9.哪個(gè)治療方式是二線首選1-3？二線治療Anti-CD20脾切除哪個(gè)治療方式是二線首選1-3？TPO-RAITP1,Provan

D,

et

al.

Blood

2010;

115:

168–86;

2.

Neunert

C,

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Blood-

2011;

117:

4190–207;

3.

Ghanima

W,

et

al.

Blood

2012;

120:

94670–9.治療ITP的療效特比澳與艾曲波帕的ITP三期注冊(cè)臨床試驗(yàn)(中國(guó))結(jié)果比較篩選6周25

mg

艾曲波帕安慰劑開(kāi)放期24周延長(zhǎng)期隨機(jī)分組試驗(yàn)組N=104對(duì)照組N=51既往接受過(guò)治療的成人慢性ITP

患者,<30

x

109/L共入組155例患者艾曲波帕初始劑量為25

mg/d(可調(diào)整)雙盲期主要終點(diǎn):血小板計(jì)數(shù)≥50x109/L的患者比例篩選第一階段7

d 14

d 21

d 28

d 35

d 42

d達(dá)那唑達(dá)那唑+rhTPO達(dá)那唑第二階段隨機(jī)分組試驗(yàn)組N=73達(dá)那唑+rhTPO

達(dá)那唑?qū)φ战MN=630

d糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的原發(fā)免疫性血小板減少癥，<20

x109/L共入組136例患者rhTPO給藥劑量300

U/kg/d,14d；達(dá)那唑0.2g/次,3次/d主要終點(diǎn)：血小板計(jì)數(shù)的升高值、顯效率和有效率試驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù)均值10.5x109/L,對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)均值10.3x109/L試驗(yàn)組血小板計(jì)數(shù)≤15x109/L占51.9%,對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)≤15x109/L占54.9%王書(shū)杰等.血栓與止血學(xué)2010年第15卷第4期Yang

RC

et

al.

Blood,

Dec

2014,124:1464.48-艾曲泊帕（瑞弗蘭）主要臨床研究Haematol,

2017.

176(1):101-110.2005200620072008200920102011201220132014201520162017艾曲泊帕中國(guó)研究5隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究1.

Saleh,

M.N.,

et

al.,

Blood,

2013.

121(3):

p.

537-45;

2.

Bussel

JB,

Provan

D,

Shamsi

T,

et

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Lancet.

2009;373(9664):641-648;

3.Cheng,

G.,

et

al.,

377(9763):

p.393-402;

4.

Bussel

JB,

Saleh

MN,

Vasey

SY,

et

al.2013;160(4):538-546;

5.

Yang,

R.,

et

al.,

Br

JTRA100773B2隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的艾曲泊帕6周研究RAISE3隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的艾曲泊帕6個(gè)月研究REPEAT4開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、重復(fù)用藥研究EXTEND1開(kāi)放標(biāo)簽、延伸研究-

49(~2%

with

≥

marrow

fibrosis-2)骨髓纖維化血栓(4%-6%)羅米司亭、rhTPO:抗體產(chǎn)生艾曲泊帕:肝毒性(3%),治療費(fèi)用高需要持續(xù)用藥TPO-RA以及rhTPO的存在問(wèn)題50-脾切除哪個(gè)治療方式是二線首選1-3？1,Provan

D,

et

al.

Blood

2010;

115:

168–86;

2.

Neunert

C,

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Blood-

2011;

117:

4190–207;

3.

Ghanima

W,

et

al.

Blood

2012;

120:

95610–9.TPO-RAITP二線治療Anti-CD20利妥昔單抗利妥昔單抗是針對(duì)B細(xì)胞表面CD20抗原的嵌合單克隆抗體，可以短暫性抑制B細(xì)胞1,2利妥昔單抗目前沒(méi)有獲得ITP的適應(yīng)癥ASH指南推薦利妥昔單抗用于一線治療（激素，IVIG)失敗，脾切除失敗后血小板低下或不適合脾切除術(shù)的有出血風(fēng)險(xiǎn)的ITP患者3IVIg,

intravenous

immunoglobulin1.

Godeau

B,

et

al.

Blood

2008;

112:

999–1004;

2.

Stasi

R,

et

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Thromb

Haem-

ost

2008;

99:

4–13;

3.

Neunert

C,

et

al.

Blood

2011;

117;

4190–207.52利妥昔單抗的療效Platelet

response

at

6

months:47-57%Median

time

to

platelet

response:

5.5weekMedian

duration

of

response:Long

term

remission＞5

years:10.5

months~20%Pavel

VI,

et

al.

Blood2012;119:5985-95Chugh

S

et

al.

Lancet

Haematol2015;2:e75-81.

Amold

D-,

et

al.Blood2012;119:5989-95.Ghanima

W

,

et

al.

Lancet

2015;385;1653-61531、Ann

InternMed.

2007Jan2;146(1):25-33利妥昔單抗用于成年人ITP的治療劑量迄今尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)外大部分研究推薦的治療劑量為利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的劑量，即375

mg／m2，每周1次，連續(xù)治療4周。1、2007年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)針對(duì)19項(xiàng)觀察性研究共313例成人ITP患者，使用劑量375mg/m2

for

4

weeks，62.5%

患者有效，中位起效時(shí)間5.5

w（3-7w)，中位持續(xù)有限時(shí)10.5m(6-18m)；毒性較輕微，包括1-2級(jí)輸注反應(yīng)和其他輕微反應(yīng)，10例發(fā)生更嚴(yán)重反應(yīng)（感染、變態(tài)反應(yīng)、血栓），9例死亡（感染、出血等）。利妥昔單抗的治療劑量54-比較兩種小劑量利妥昔單抗治療ITP中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血栓止血診療中心55-兩種治療劑量的療效相近（60%），但起效時(shí)間較長(zhǎng)利妥昔單抗不良反應(yīng)輸液反應(yīng)血清病低丙種球蛋白血癥(1-2%)長(zhǎng)期免疫抑制劑：感染風(fēng)險(xiǎn)，乙型肝炎病毒感染再激活嚴(yán)重或危及生命的其他副作用Zaja

F1,

EurJHaematol.

2010Oct;85(4):329-34.LancetHaematol.

2015Feb;2(2):e75-81.doi:

Provan

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2007

Dec;92(12):169150-.81.016-

/S2352-3026(15)00003-4.

Epub

2015

Feb

5.利妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量VS小劑量56二線治療哪個(gè)治療方式是二線首選1-3？1,Provan

D,

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Blood

2010;

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2011;

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4190–207;

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Ghanima

W,

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Blood

2012;

120:

95670–9.TPO-RAITPAnti-CD20脾切除

Removes

the

primarysite

of

destructionanda

site

ofantibodyproduction

Plateletcount

risesrapidly

in

85-90%

60-65%

remain

in

remission

after

5-10

years脾切除的機(jī)制及療效Vianelli

et

al,

Haematologica.

2005

Jan;90:72-7意大利Ahmed

et

al,

Ann

Hematol

201595:1429-1434Kojouri

K

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Blood

2004104:2623-263458-脾切除的安全性1.

Provan

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Blood

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Neunert

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Blood

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4190–207;

3.

Stasi

R,

et

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Thromb

Haemost

2008;

99:

4–13.脾切除的并發(fā)癥包括感染，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，住院時(shí)間延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)高1,2脾切除手術(shù)相關(guān)死亡率較高（1.0%），腹腔鏡脾切除術(shù)后死亡率略低（0.2%）1,3術(shù)后1年膿毒血癥發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是1.4（95%CI

1.0-2.0），其中，大部分患者發(fā)生鏈球菌性肺部感染，此部分患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%2>65歲患者脾切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)更高114%患者脾切除后無(wú)反應(yīng)，有反應(yīng)的患者中20%可能復(fù)發(fā)159-脾切除術(shù)、TPO-RA、利妥昔單抗治療ITP-60-61ITP其他二線治療環(huán)孢素A達(dá)那唑長(zhǎng)春堿類

CTXMMF硫唑嘌呤

西羅莫司等-62小結(jié)—ITP治療選擇ITP的治療需個(gè)體化

糖皮質(zhì)激素和靜脈用丙種球蛋白是一線用藥

TPO類藥物可以維持ITP治療，但停藥后血小板迅速下降。

CD20抗體類藥物起效比較慢，1年左右復(fù)發(fā)率較高，部分ITP可以長(zhǎng)期緩解。

脾切除患者接受率差，