糖尿病腎病診治進展

糖尿病腎病1

背景目前，全球估計有1.7億糖尿病，到2030年患者總數(shù)可能翻倍。在糖尿病患者中腎臟病的發(fā)病率為30%~40%。對糖尿病并發(fā)慢性腎臟病時，腎內(nèi)科和內(nèi)分泌科醫(yī)師往往只側重各自的專科情況，缺乏統(tǒng)一的認識。

統(tǒng)一認識2糖尿病腎病概念糖尿病腎病發(fā)病機制糖尿病腎病的治療糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病臨床表現(xiàn)123453什么叫糖尿病腎?。繌V義糖尿病腎病

感染性病變大血管病變腎盂腎炎腎乳頭壞死血管性病變微血管病變結節(jié)性硬化滲出性硬化彌漫性硬化腎動脈硬化腎小動脈硬化狹義糖尿病腎病4什么叫糖尿病腎??？病理---主要是糖尿病性腎小球硬化糖尿病腎病占尿毒癥原發(fā)病的1/3以上糖尿病腎?。悄虿〉谝淮蟛l(fā)癥5尿毒癥糖尿病腎病糖尿病6糖尿病腎病的影響因素糖尿病腎病年齡血糖水平病程

糖尿病類型

血壓血脂水平7Diabetes:TheMostCommonCauseofESRDPrimaryDiagnosisforPatientsWhoStartDialysisDiabetes50.1%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.No.ofpatientsProjection95%CI19841988199219962000200420210100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240No.ofdialysispatients(thousands)

8我國尿毒癥的病因組成情況我國目前仍以慢性腎小球腎炎為首發(fā)原因,其次為糖尿病,并且由其導致的慢性腎功能衰竭正呈上升趨勢9糖尿病腎病發(fā)病率糖尿病腎病糖尿病腎病尿毒癥10

DN患病率和發(fā)病率

11花費增高，尤其是導致的終末期腎病患者需要透析治療時。糖尿病腎病12糖尿病腎病概念糖尿病腎病發(fā)病機制糖尿病腎病的治療糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病臨床表現(xiàn)1234513為什么會得糖尿病腎病？遺傳因素代謝與血液動力的影響腎小球濾過屏障功能改變蛋白質(zhì)的非酶糖化1.2.3.4.14多元醇通路活化與肌醇代謝紊亂高血壓對DN的影響激素和細胞因子其它介導因子5.6.7.8.15

糖化終末產(chǎn)物腎小球高濾過肥厚氧化應激糖尿病腎病PKC↑多元醇通路活性↑TGF-βAng-ⅡGH/IGF-ⅠNO白介素高血壓、高血脂、吸煙遺傳糖尿病腎病的發(fā)病機制高血糖

16

糖尿病腎病病理改變毛細血管基底膜增多.系膜區(qū)大量基底膜物質(zhì)沉積基底膜及系膜區(qū)的擴張使周圍血管受壓閉塞、消失，形成致密樣結節(jié)

彌漫性病變結節(jié)性病變均質(zhì)嗜酸性或有空泡的圓形或新月形沉積物組成，多見于嚴重的結節(jié)型和彌漫型腎損害的患者滲出性病變17糖尿病腎病病理改變正常腎小球18糖尿病腎病概念糖尿病腎病發(fā)病機制糖尿病腎病的治療糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病臨床表現(xiàn)1234519、、、、早期尿液泡沫多逐漸水腫腎功能損害少尿尿毒癥20臨床表現(xiàn)分期腎小球肥大高功能期無臨床病癥腎損害期糖尿病腎病高危期顯性蛋白尿腎病期Ⅰ期：Ⅱ期：Ⅲ期：

Ⅳ期：腎功能衰竭期Ⅴ期：21臨床表現(xiàn)Ⅰ期：腎小球肥大高功能期主要表現(xiàn)為腎臟和腎小球體積增大，腎小球濾過率增高，平均增加20％～40％，用胰島素控制后幾周到幾個月可降至正常。這種早期腎小球濾過增加與血糖控制程度密切相關。22Ⅱ期：無臨床病癥腎損害期此期最早出現(xiàn)于糖尿病發(fā)病2年后，有些患者可以長期維持在這一期。腎損害主要表現(xiàn)在腎小球病變，但未引起腎功能下降。通常情況下無蛋白尿及高血壓。這一期GFR明顯增高，GFR增高程度與腎容積增大成正比。23Ⅲ期：糖尿病腎病早期一般出現(xiàn)在糖尿病發(fā)病10～15年后，微量白蛋白逐年增加，但是GFR仍增高，是預測糖尿病患者開展成臨床腎臟病的標記。這一期的患者開展成腎衰的危險性較大，預后也較差。24Ⅳ期：顯性蛋白尿腎病期這期患者臨床病癥很明顯，40％的糖尿病患者在15～25年后開展成這一期。這一期的特點是大量白蛋白尿，UAE>200μg/min或持續(xù)尿蛋白每日>0.5g，為非選擇性蛋白尿。多數(shù)患者具有高血壓，尿白蛋白排泄量＞500mg/d是晚期腎小球硬化的表現(xiàn)。25Ⅴ期：腎功能衰竭期糖尿病病人一旦出現(xiàn)持續(xù)性尿蛋白開展為臨床糖尿病腎病，由于腎小球基底膜廣泛增厚，腎小球毛細血管腔進行性狹窄和更多的腎小球荒廢，腎臟濾過功能進行性下降，導致腎功能衰竭，最后病人的GFR多<10mL/min，SCr和BUN增高，伴嚴重的高血壓、低蛋白血癥和水腫。26實驗室檢查〔一〕早期DN診斷尿白蛋白排出率持續(xù)高于20～200ug/min或相當于30mg/24h?！捕撑R床期糖尿病腎病期這一期的特點是大量白蛋白尿，UAED＞200ug/min或持續(xù)尿蛋白每日0.5g，為非選擇性蛋白尿，GFR開始下降，平均每月下降1ml/min。Albuminuriaasamarkerofkidneydamage[increasedglomerularpermeability],urineAER≥30mg/24hours,approximatelyequivalenttourineACR≥30mg/g(≥3mg/mmol〕27〔三〕腎功能衰竭DN診斷GFR不斷下降，多＜10ml/min，BUN和Scr伴嚴重高血壓、低蛋白血癥、水腫以及尿毒癥病癥?！菜摹衬虺Ｒ?guī)檢查主要為蛋白尿，為大、中分子蛋白尿，如有合并尿路感染或腎乳頭壞死，那么可有較多白細胞和鏡下血尿。28糖尿病腎病概念糖尿病腎病發(fā)病機制糖尿病腎病的治療糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病臨床表現(xiàn)1234529診斷臨床糖尿病腎病——糖尿病患者持續(xù)性蛋白尿>0.5g/24h早期糖尿病腎病——尿蛋白定量為0.15～0.5g/24h，尿白蛋白排出率為15～200ug/min診斷較困難者，應結合其他器官的糖尿病微血管病損情況。必要時可行腎活檢1.2.3.30鑒別診斷糖尿病腎病與原發(fā)性腎綜相鑒別①DN腎綜常有糖尿病病史10年以上②DN常同時有眼底改變③DN常同時有慢性神經(jīng)病變、動脈硬化和冠心病等④前者尿檢查通常無紅細胞⑤前者每有水腫、高血壓和氮質(zhì)血癥⑥對鑒別診斷有困難者，應做腎活檢31問題1診斷標準和分期依據(jù)存在問題嗎？DN病程中的主要特點是尿白蛋白排泄率〔AER〕〔事實上是持續(xù)性微蛋白尿MAU〕和腎小球濾過率〔GFR〕改變。在MogensenDN分期〔80年代〕中存在一些問題。32以尿蛋白排泄量為主線，IV期GFR從100%下降至25%〔30%〕以下。各臨床分期沒有GFR的診斷切點，大學本科教材第6版：III期：早期腎病，出現(xiàn)微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率持續(xù)在20~199ug/min;IV期：臨床腎病，尿白蛋白持續(xù)＞200ug/min〔＞300mg/24h〕,GFR下降…V期：尿毒癥…大學本科教材第7版：III期：早期腎病，出現(xiàn)微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率持續(xù)在20~199ug/min，GFR仍正?；蚋哂谡?IV期：臨床腎病，尿白蛋白持續(xù)＞200ug/min〔＞300mg/24h〕,GFR下降…V期：尿毒癥…2021年中國糖尿病指南也是同樣。但提議eGFR計算3312/24/2023存在缺陷：樣本量小MAU和臨床蛋白尿的定義混亂沒有每年的AER的動態(tài)變化白蛋白/肌酐比值〔推薦工程〕、24小時AER在批內(nèi)變異系數(shù)高達20%。很多患者無蛋白尿但腎功能已經(jīng)下降，Ⅳ期的患者蛋白尿已經(jīng)下降，此時無法判斷腎臟病進展情況。近20年來的治療進步，顯著影響了MAU的結局各臨床分期沒有GFR的診斷切點，3412/24/2023其它影響MAU在糖尿病腎病分期中作用的影響近年ACEI廣泛使用，使得根據(jù)AER對糖尿病腎病進行分期變得復雜化:現(xiàn)在的MAU是“殘留MAU〞，而不是“自然MAU〞或“非治療過的MAU〞。殘留MAU實際上反映著比較嚴重腎損害的階段，而1980s的自然MAU那么反映的是糖尿病腎病的早期。3512/24/2023雖然成人T1DM和T2DM發(fā)生糖尿病腎病的過程相似，但是T2DM患者腎臟的病理改變顯然受到年齡、肥胖、大血管病變、種族以及高血壓的影響。1型糖尿病的腎病約4—5年進展一期，2型要快一些，與高血壓、老年、腎臟退變有關。需要及時估計腎功能。而且2型糖尿病蛋白尿發(fā)生率高，Demand研究〔2006〕顯示約50%。隱匿發(fā)病多見，不同于1型糖尿病。成人T2DM可以無白蛋白排泄率升高，但是此時GFR可能已經(jīng)明顯降低。相當比例的成人糖尿病尿白蛋白排泄率可以不升高，而GFR＜60ml/min。〔2007KDOQI〕其它影響MAU在糖尿病腎病分期中作用的影響36比較合理的解決方法---考慮eGFR重審CKD〔DN？DKD〕的定義和病變本質(zhì)、治療目標美國腎臟病基金會(NKF)“CKD〞概念：無論何種原因,只要存在腎損害或腎功能下降,且持續(xù)時間≥3個月都可診斷為CKD?！?002年KDOQI制定，2005年由“腎臟?。焊纳迫蝾A后〞KDIGO發(fā)布〕相應的〔腎臟病預后質(zhì)量建議〕KDOQI在2007年制定了和2021年升級糖尿病腎病〔DKD〕指南。3712/24/2023慢性腎臟疾病的定義及分期慢性腎臟病的定義：3812/24/2023KDOQI的CKD分期標準3912/24/2023兩種糖尿病腎病分期的區(qū)別1期與5期具有相同的定義Mogensen2、3、4期完全基于微量白蛋白尿的開展特征KDOQI-CKD分類那么完全基于GFR的變化404112/24/2023K/DOQICKD分期與中國CRF分期的比較K/DOQICKD分期比中國CRF分期多出一期,即CKD1期－腎功能正常的階段。在此階段已經(jīng)存在腎損傷但GFR還未下降。因為腎臟具有極大的代償功能,出現(xiàn)GFR下降時(CKD2期以后),已有超過50%的腎單位受到損傷。在此階段應當著重進行原發(fā)病發(fā)現(xiàn)、診斷治療和CKD/心血管疾病(CVD)進展高危因素的控制。42結論：問題1的解決方法MAU對于糖尿病患者比較重要，但不是我們原先認為的那么重要。單查MAU可能會漏診、錯判預后?，F(xiàn)在的MAU不是過去的MAU，現(xiàn)在是“殘留MAU〞，我們考慮問題時要比Mogensen要雜一些。檢查Scr不是為了看是否升高，而是用以估算eGFR。eGFR比MAU更重要。12/24/202343問題2：如何獲得準確的GFR？金標準:99mTc-鍀99m-二乙烯三胺五醋酸〔DTPA〕腎去除率。無法在臨床中大規(guī)模應用。44不同年齡GFR水平年齡(性別)平均GFR±SD(ml/min/1.73m2)1周(男、女)40.6±14.82~8周(男、女)65.8±24.8>8周(男、女)95.7±21.72~12歲(男、女)133.0±27.013~21歲(男)140.0±30.013~21歲(女)126.0±22.045GFR與年齡間的關系4612/24/2023問題2解決：評估GFR的方法臨床上估計和測定GFR的方法在檢測腎功能下降時并不十分敏感和特異,在大量臨床實驗資料的根底上,指南推薦應用估計的GFR(eGFR)作為評價腎功能的指標。雖然血肌酐并不是反映腎功能的可靠指標,特別是在CKD的1期和5期,但是目前應用方程(MDRD〔美國腎臟病膳食改進實驗〕方程或Cockcroft-Gault方程)依據(jù)血肌酐估計的eGFR仍然是估算GFR的最正確臨床方法。所有成人糖尿病應該每年至少測定一次血肌酐并據(jù)之估算GFR。47eGFR的計算公式：MDRD公式(目前研究顯示可能低估了)

GFR=186×{[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154}×年齡-0.203×0.742(如果是女性)×1.21〔注：肌酐為標準方法，每個實驗室應用中需要矯正。*1.3---個案研究不需要矯正〕我國2006年，eGFR工作組用實驗室實際Scr推出矯正公式。eGFR=186×{[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154}×年齡-0.203×0.742〔如果是女性〕x1.233(中國人)【堿性苦味酸動力法beckman分析儀】eGFR=175×{[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.234}×年齡-0.179×0.79(如果是女性〕【堿性苦味酸動力法Hitichi分析儀】〔張玫等研究顯示該公式的改進公式1.21變?yōu)?.233也適用于新疆維族人群。〕Cockcroft-Gault公式(肌酐去除率公式)Ccr＝(140-年齡)×體重(kg)/[72×Scr(mg/dl)]

女性×0.85[酶法的Scr結果可以代入公式]2021國內(nèi)研究為最適合住院患者使用。*內(nèi)生肌酐去除率---與GFR相關性不好。過高估計GFR48CKD-EPI慢性腎臟病流行病學協(xié)作組〔2021年公布結果，目前最常用〕Chronickidneydiseaseepidemiologycollaboration公式eGFR=a×(serumcreatinine/b)c×(0.993)age

a值根據(jù)性別與人種分別采用如下數(shù)值：

黑人：女性=166；男性=163

白人及其他人種女性=144；男性=141

b值根據(jù)性別不同分別采用如下數(shù)值:

女性=0.7；男性=0.9

c值根據(jù)年齡與血清肌酐值〔羅氏酶學〕的大小分別采用如下數(shù)值：

女性

血清肌酐≤0.7mg/dL=-0.329

血清肌酐>0.7mg/dL=-1.209

男性

血清肌酐≤0.7mg/dL=-0.411

血清肌酐>0.7mg/dL=-1.209*在GFR＞60時候比MRDR準確。早期病變判斷有利。2021年國內(nèi)研究結果也相當不錯〔上海，1033例。酶法結果〕。LeveyAS,StevensLA,SchmidCHetal.Anewequationtoestimateglomerularfiltrationrate.AnnInternMed2021;150:604–612.49在線計算:///professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm50C—G公式51C—G公式在線計算*兒科情況不同，計算公式不同52KDOQI/KDIGO目前分期標準的缺乏1.沒有考慮充分到年齡因素，導致流行病調(diào)查中CKD3期患者異常增多，70歲老人達40%以上。2.分期不甚合理。兼顧ACR排除率？2021年10月，KDIGO大會商議修改事宜。結果：①CKD定義不變，eGFR和ACR〔30mg/g〕診斷閾值不變。②同時參考上兩項指標進行CKD分級。③以45ml//min/1.73m2為界值將3期分為兩期④再以ACR分a、b亞期532021KDIGO新的CKD進展風險、預后判斷、轉診時機和監(jiān)測兩項指標的年頻率〔CGA診斷法〕ACR54兩項指標的分度55用GFR和白蛋白尿分級來預測CKD預后轉歸：KDIGO2012持續(xù)白蛋白尿分級各個級別的描述和范圍A1正常到輕度升高A2中度升高A3重度升高<30mg/mmol或者<3mg/g3-30mg/mmol或者30-300mg/g>30mg/mmol或者>300mg/gGFR各個級別的描述和范圍G1正常或高于正?！?0G2輕度降低*60-89G3a輕度到中度降低45-59G3b中度到重度降低30-44G4重度降低15-29G5腎衰竭<1556會診時機57你為患者計算GFR了嗎？？？評估進展風險了嗎？。。。頸動脈內(nèi)膜中層厚度〔IMT〕、脈搏波傳導速度〔PWV〕和左室肥厚〔LVH〕以及蛋白尿、估計腎小球濾過率〔eGFR〕等都是CKD高血壓患者降壓治療常用的評估指標。但2021年KDIGO全球第一個腎臟病高血壓指南中推薦的為eGFR，次之為蛋白尿。58CGA診斷舉例1.糖尿病腎病〔G5A3〕：意義---GFR下降、大量蛋白尿；腎病科就診2.糖尿病腎病〔G3aA2〕意義---GFR輕中度下降，中度白蛋白尿—糖尿病科就診。3。糖尿病腎病〔G4A1〕意義---GFR下降重度。--腎病科就診59當血清肌酐不準確等特殊情況下，建議用胱抑素C或去除率等檢查來評估。1針對沒有明確腎臟損傷標志，而eGFR肌酐45–59ml/min/1.73m2之間的患者，為明確診斷CKD，我們建議行胱抑素c檢查.2.如果eGFR胱抑素c公式或者eGFR肌酐-胱抑素公式推算出來的GFR結果<60ml/min/1.73m2,那么CKD可以確診.3·如果eGFR胱抑素c公式或者eGFR肌酐-胖抑素公式推算出來的GFR結果>60ml/min/1.73m2,那么不能確診為CKD。

60eGFR肌酐-胖抑素公式目前最為推薦。eGFR=135×min(SCr/K,1)α×max〔SCr/K,1〕-0.601×min〔SCysC/0.8,1〕-0.375×max(SCysC/0.8,1〕-0.711×0.995Age[×0.969iffemale][×1.08

if

black]61問題3：診斷和鑒別診斷62診斷：

大量白蛋白尿患者或微量白蛋白尿患者合并糖尿病視網(wǎng)膜病變，或1型糖尿病出現(xiàn)微量白蛋白尿、病程超過10年大多可診斷為糖尿病腎病。63但出現(xiàn)以下情況時應考慮并發(fā)其他慢性腎臟?。?/p>

(腎活檢指征)

〔1〕無糖尿病視網(wǎng)膜病變；GFR迅速降低；〕急劇增多蛋白尿或腎病綜合征；頑固性高血壓；尿沉渣活動表現(xiàn)〔紅細胞〕；〔2〕其它系統(tǒng)性疾病的病癥或體征；ACEI或ARB開始治療后2~3個月內(nèi)GFR下降超過30%。64造影劑腎病的發(fā)生率

RCA發(fā)生率正常人3％糖尿病5～10％慢性腎病10～20％糖尿病并慢性腎病20～50％急性腎損傷〔AKI〕的一種65防治造影劑腎病的策略造影前2天停用增加造影劑腎病和乳酸性酸中毒的藥物：非甾體抗炎藥、二甲雙胍。使用鹽水水化、稀釋血液使用最小劑量的造影劑使用等滲非離子造影劑使用乙酰胱氨酸0.6bid預防檢查后48—96小時評價腎功能66糖尿病腎病概念糖尿病腎病發(fā)病機制糖尿病腎病的治療糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病臨床表現(xiàn)1234567血糖控制1.高血糖是導致腎臟損害的根本原因，強化治療高血糖可預防糖尿病腎病的發(fā)生，還可延緩根底腎臟疾病的進展。不管是否并發(fā)慢性腎臟病，糖尿病患者的糖化血紅蛋白目標值應該低于7.0%。2021年更新

推薦HbA1c目標～7.0%，來預防和延緩伴有CKD的糖尿病微血管并發(fā)癥。

不推薦低血糖風險的患者HbA1c<7%。

建議有合并癥或生存期受限的患者目標HbA1c>7%。682.CKD3~5期的糖尿病患者發(fā)生低血糖風險增加，調(diào)整藥物劑量.CKD3~5期防止使用完全依賴腎臟排泄的口服降糖藥物如第一代磺脲類、糖苷酶抑制劑、雙胍類藥物等。瑞格列奈與格列喹酮〔腎臟損害患者常伴隨水腫，有充血性心衰的潛在危險〕都具有較好的腎臟平安性。新指南推薦，二甲雙胍可以在GFR≥45的患者可以持續(xù)應用〔G1～3a〕；GFR在30～44的患者需要監(jiān)測腎臟功能〔G3b〕；而GFR＜30患者應該停止應用〔G4、G5〕。691型糖尿病2型糖尿病

口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病

(如結核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增

多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等3.胰島素使用適應證70選用短效胰島素超短效胰島素類似物：門冬胰島素〔諾和銳?〕、賴脯胰島素〔優(yōu)泌樂〕短效胰島素〔可溶性人胰島素〕諾和靈?R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R71血壓控制1.一切糖尿病患者的高血壓的治療方案應該包括ACEI或者ARBs；如果其中的一種不能耐受，應該以另一種代替。如果血壓仍然未達標，應該加用利尿劑。2.糖尿病和CKD1~4期患者的目標血壓應低于130/80mmHg。要到達目標血壓通常需要聯(lián)用多種降壓藥物。3從血壓達標和減少心血管疾病風險方面考慮，指南推薦合用β-受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑?！?007KDOQI指南〕72二氫吡啶的鈣離子拮抗劑比其他降壓藥沒有更好的減慢糖尿病腎病進展的作用。應用DCCB作為起始治療的療效并不優(yōu)于撫慰劑。對于已經(jīng)應用ACEI或ARB的糖尿病患者，DCCB僅僅作為降低血壓的附加治療。對于糖尿病腎病患者，有研究顯示ARB升高血鉀的幅度低于ACEI。734.妊娠糖尿病患者妊娠期間，ACEI和ARBs均屬禁忌。妊娠期間平安有效的降壓藥包括：甲基多巴、拉貝洛爾、地爾硫卓、可樂定、派唑嗪。妊娠期間長期應用利尿劑引起母體血漿容量收縮，由此可能引起子宮胎盤灌注量減少。2021更新1、對血壓正常無蛋白尿的糖尿病患者不推薦ACEI或ARB藥物。2、建議血壓正常且尿蛋白水平≥30mg/g的糖尿病患者使用ACEI或ARB藥物。3.ACEI和ARB聯(lián)用獲益證據(jù)缺乏。74血脂調(diào)節(jié)1.糖尿病并發(fā)CKD1~4期患者LDL-C目標值應該低于100mg/mL。2.CKD1~4期患者在LDL-C>100mg/mL時應該開始他汀類藥物治療。研究證實他汀類藥物