藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)個(gè)體化藥效學(xué)GCP四期試驗(yàn)

臨床藥理學(xué)《總論，藥物代謝動(dòng)力學(xué)，治療藥物監(jiān)測(cè)，藥物個(gè)體化，GCP，臨床試驗(yàn)四期》一、發(fā)展歷史一、國(guó)際臨床藥理學(xué)發(fā)展1747年:第一個(gè)臨床研究（英國(guó)海軍醫(yī)官詹姆斯·林德）

12個(gè)嚴(yán)重的壞血病海員，大家都吃完全相同的食物，不同的藥物是當(dāng)時(shí)傳說可以治療壞血病的藥方。

A、每天吃2個(gè)橘子+1個(gè)檸檬B、每天兩人喝蘋果汁C、其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水等。

6天之后，只有吃柑橘水果的兩人好轉(zhuǎn)，其它人病情依然。Lind繼續(xù)研究，1753年出版了《壞血病大全》（ATreatiseonScurvy）一書。一、發(fā)展歷史20世紀(jì)30年代：提出臨床藥理學(xué)概念1947年：美國(guó)的Gold教授于Cornell大學(xué)舉辦臨床藥理學(xué)講座（1947年，首個(gè)美國(guó)臨床藥理院士）1948年：第一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，確立了鏈霉素治療結(jié)核病的療效，臨床藥理學(xué)中藥物臨床試驗(yàn)的里程碑1954年：JohnHopkins大學(xué)建立第一個(gè)臨床藥理研究室1967年：意大利第一個(gè)成立了全國(guó)臨床藥理學(xué)會(huì)1971年：美國(guó)成立了臨床藥理學(xué)會(huì)；IUPHAR建立了臨床藥理專業(yè)組1972年：瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國(guó)學(xué)者進(jìn)修1980年：在英國(guó)倫敦召開了第一屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1983年：在美國(guó)華盛頓召開了第二屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1986年：在瑞典斯德哥爾摩召開了第三屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議，以后大約3-4年召開一次國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議2008年：在加拿大魁北克（QuebecCity）召開了第九屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議二、中國(guó)臨床藥理學(xué)發(fā)展“神農(nóng)嘗百草”的傳說和“君有病飲藥，臣先嘗之”1979年：在北京召開“全國(guó)臨床藥理專題討論會(huì)”；1979年：部分醫(yī)學(xué)院校開始為本科生開設(shè)臨床藥理學(xué)課程，隨后開始招收研究生1980年：北京醫(yī)學(xué)院設(shè)立了臨床藥理研究所；1982年：衛(wèi)生部科教司在湖南醫(yī)學(xué)院成立了國(guó)家臨床藥理培訓(xùn)中心；隨后由藥政局先后在北京、上海、中山、湖南四所醫(yī)科大學(xué)設(shè)立培訓(xùn)中心；1982年：在北京成立了中國(guó)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)1983年：首批14個(gè)新藥臨床藥理基地建立1985年：第一屆藥品審評(píng)委員會(huì)成立1985年：《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》創(chuàng)刊1999年：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)》2003年：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局修訂頒布《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》二、學(xué)科定位研究對(duì)象四、臨床藥理學(xué)內(nèi)涵與外延

12個(gè)嚴(yán)重的壞血病海員，大家都吃完全相同的食物，不同的藥物是當(dāng)時(shí)傳說可以治療壞血病的藥方。

A、每天吃2個(gè)橘子+1個(gè)檸檬B、每天兩人喝蘋果汁C、其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水等。

研究對(duì)象：健康人+病人研究者：受過臨床藥理學(xué)專業(yè)訓(xùn)練的合格醫(yī)生臨床醫(yī)學(xué)研究?jī)?nèi)容：藥物與人體相互作用規(guī)律綜合學(xué)科藥代動(dòng)力學(xué)：CPK+BA/BE（相互作用）BA:生物利用度實(shí)驗(yàn)：藥物活性成分釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度與速度。BE:生物等效性實(shí)驗(yàn)

：藥效動(dòng)力學(xué)：安全性（耐受性）、療效（相互作用）藥物臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)呋塞米：

F=65%；T1/2=1h；PB=97%；FNR=35%

氫氯噻嗪：F=70%;T1/2=10h;PB=40%；FNR=5%F:生物利用度T1/2：半減期PB：FNR:研究對(duì)象：面對(duì)患者，醫(yī)生必須回答的問題面對(duì)藥物，患者必須回答的問題研究者：面對(duì)參數(shù)，你必須思考的問題藥代動(dòng)力學(xué)五、臨床藥理學(xué)與臨床

XX：45歲，因呼吸系統(tǒng)感染住院,住院時(shí)各項(xiàng)檢查正常，雙氯西林和頭孢尼西治療一周后,出現(xiàn)肝功能異常,進(jìn)一步檢查可初步排除病毒性肝炎的可能性。診斷：1、呼吸系統(tǒng)感染；2、肝功能異常案例1

某女：26歲，結(jié)婚2年，藥物避孕2年。3月前因肺結(jié)核而服用利福平。因停經(jīng)2個(gè)月看醫(yī)生。尿檢HCG（+），其余檢查未見異常。診斷：1、早期妊娠；2、肺結(jié)核案例2合成篩選CandidateMedicineTestedin3-10,000Patients(PhaseIII)I期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安全有效性研究設(shè)計(jì)申請(qǐng)證書上市六、在藥物開發(fā)和個(gè)體化用藥中的地位不需劑量個(gè)體化：個(gè)體差異小、治療窗寬（OTC）需要?jiǎng)┝總€(gè)體化：個(gè)體差異大、治療窗窄（抗高血壓藥物、地高辛等）

四、在個(gè)體化用藥中的地位實(shí)現(xiàn)藥物劑量個(gè)體化的途徑——A、臨床評(píng)估：藥物治療時(shí)，可找到可監(jiān)測(cè)的藥效學(xué)指標(biāo)，則可根據(jù)治療目標(biāo)設(shè)定或調(diào)整給藥劑量和速度，如：抗高血壓藥降血糖藥

血壓血糖B、血藥濃度監(jiān)測(cè)：不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量,但量效關(guān)系明顯：如：應(yīng)用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴(yán)重感染血藥濃度給藥方案TDM組織器官C、基因?qū)颍翰荒芨鶕?jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量,量效關(guān)系不明顯？？？

藥效基因檢測(cè)（I）有效者無效者

改用其它治療產(chǎn)生毒性的可能性低毒性基因檢測(cè)(II)易發(fā)生毒性

降低劑量或改用它藥

以人為對(duì)象的生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)中，侵犯人權(quán)的事件歷史上屢有發(fā)生：Radiationexperimentsperformedonhousandsofcivilians，1940-50，USExperimentsinelderly，prisoners，mentallydisabled&children，1950-70，US五、臨床藥理學(xué)研究的倫理道德美國(guó)醫(yī)學(xué)研究史最為聲名狼藉的案例Tuskegee梅毒研究：1931-1972對(duì)399名黑人晚期梅毒男子進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，停止有效治療，研究疾病的未經(jīng)治療的過程。1972年媒體：“將病人視為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物”Alabama

Tuskegee退伍軍人醫(yī)院德國(guó)高海拔試驗(yàn)室

Dachau集中營(yíng)，建于1933年，為將犯人置于空軍的減壓倉(cāng)，將空氣抽調(diào)模擬高海拔度，觀察受試者如何缺氧死亡，并進(jìn)行尸體解剖。共試驗(yàn)了約1500人。

觀察吉普賽人只喝海水，不給其它食物和淡水能活多長(zhǎng)時(shí)間。德國(guó)飲用海水試驗(yàn)德國(guó)降溫試驗(yàn)

觀察一個(gè)人所能忍受或者凍死的低溫極限，尋找瀕臨凍死者的復(fù)蘇法－有300人被用來進(jìn)行冷凍試驗(yàn)，直接凍死80－90人。德國(guó)雙胞胎研究"Youarewithoutrights,dishonorableanddefenseless.You'reapileofshitandthatishowyou'regoingtobetreated."Dr.JosefMengele紐倫堡軍事法庭審判案

被告和辯護(hù)律師(1946年12月9日-1947年8月20日)國(guó)際社會(huì)對(duì)法西斯醫(yī)學(xué)研究罪行反思,1947年制定《紐倫堡公約》；《紐倫堡公約》是關(guān)于臨床試驗(yàn)行為準(zhǔn)則的第一個(gè)國(guó)際性公約；《紐倫堡公約》絕對(duì)需要受試者的自愿同意；研究必須是為了社會(huì)利益；受試者可以在任何時(shí)候隨意退出研究；研究應(yīng)建立在動(dòng)物試驗(yàn)和之前知識(shí)的基礎(chǔ)上；研究過程必須避免不必要的心理和身體傷害，并包括為避免傷害和死亡風(fēng)險(xiǎn)而作的相應(yīng)規(guī)定；風(fēng)險(xiǎn)不能夠超過要解決問題的重要性；要有適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和合格的研究者；在存在傷害、致殘和死亡風(fēng)險(xiǎn)的情況下，研究者必須做好停止研究的準(zhǔn)備?！都~倫堡公約》關(guān)于臨床試驗(yàn)的規(guī)定1964年在芬蘭首都赫爾辛基的第18屆國(guó)際醫(yī)學(xué)大會(huì)通過《赫爾辛基宣言》；國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)頒布《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》——倫理學(xué)基礎(chǔ)；1967年，F(xiàn)DA要求受試者書面知情同意書；1978年，F(xiàn)DA頒布GCPGuidelines；1976年，F(xiàn)DA要求成立學(xué)術(shù)審查委員會(huì)。80年代，GCP藥物臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范（GoodClinicalPractice）成為發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)醫(yī)藥界和藥政管理部門的共識(shí)，相繼制定和頒布各自GCP。1991-1995年WHO制定并頒布GCP1997年InternationalConferenceonHarmonization（ICH）Step5：GuidelineforGoodClinicalPractice1992-1998年：中國(guó)GCP的準(zhǔn)備、起草1998年：《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（試行）2003年：修訂并頒布《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管量規(guī)范》倫理委員會(huì)（EthicCommittee）為獨(dú)立機(jī)構(gòu)。確保人類受試者的權(quán)益受到保護(hù)所有涉及人體的臨床試驗(yàn)都必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)在倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并書面通知前，不得開始進(jìn)行試驗(yàn)倫理委員會(huì)六、受試者的權(quán)益保護(hù)湘雅醫(yī)院院人類研究保護(hù)委員會(huì)CommitteeforHumanResearchProtections,XiangYaSchoolofMedicineUSDHHSOHRPIRB#00002065IRB:InstitutionalReviewBoard

OfficeforHumanResearchProtectionsUSDepartmentofHealthandHumanSe