卵巢癌的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展

卵巢癌中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展1234治療難點(diǎn)—復(fù)發(fā)抗血管生成治療中醫(yī)腫瘤理論病例分享在婦科腫瘤中，發(fā)病率第二，死亡率第一概

述?

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一，Rebecca

L.

Siegel,

Kimberly

D.

Miller,

Ahmedin

Jemal.

Cancer

Statistics,

2015.

CA

CANCER

J

CL

IN

2015;65:5–291.000.750.500.250.00Time

(Months)0

12243648607284Probability

PFS經(jīng)過(guò)滿(mǎn)意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)

足量的化療后達(dá)到臨床完全緩解，停

藥半年后臨床再次出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的征

象經(jīng)過(guò)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)足量的

化療，但腫瘤仍有進(jìn)展，二次探查術(shù)

發(fā)現(xiàn)殘余病灶或?；煱肽曛畠?nèi)發(fā)現(xiàn)

復(fù)發(fā)證據(jù)美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組(BCB)對(duì)初期以鉑

類(lèi)藥物為基

礎(chǔ)的化療有

反應(yīng)或明顯

反應(yīng)，但進(jìn)

一步檢查發(fā)

現(xiàn)有殘余病

灶，如二次

探查術(shù)陽(yáng)性字點(diǎn)擊添加內(nèi)容文字化療敏感型

化療敏感型，點(diǎn)初擊期添加以?xún)?nèi)容鉑文類(lèi)

藥物為基礎(chǔ)

的化療達(dá)到

臨床緩解，

在計(jì)劃化療

停止后持續(xù)6

個(gè)月以上復(fù)化療耐藥型初期以鉑類(lèi)

藥物為基礎(chǔ)

的化療達(dá)到

臨床緩解，

但停止計(jì)劃

化療后6個(gè)月

內(nèi)復(fù)發(fā)持續(xù)性卵巢癌難治性卵巢癌對(duì)以鉑類(lèi)藥

物為基礎(chǔ)的

化療無(wú)效，

包括治療中

病情穩(wěn)定或

進(jìn)展。發(fā)腫瘤標(biāo)志物升高出現(xiàn)胸腹水復(fù)發(fā)跡象和證據(jù)身體檢查出現(xiàn)腫塊影像學(xué)檢查出現(xiàn)腫塊出現(xiàn)不明原因的腸梗阻診斷：腫瘤復(fù)發(fā)的診斷最好有病理檢查報(bào)告的支持。手術(shù)few

selected

pts.(e.g.

bowel

obstruction)放療few

selected

pts.內(nèi)分泌

TXSelected

pts.,rather

3rd/4th

line

?復(fù)發(fā)性卵巢癌治療模式:化療mainly

pt-sensitive

ROC分子靶向治療中醫(yī)藥治療支持治療every

pt.

as

needed心理-社會(huì)支持

every

pt.

as

needed“新藥”only

in

clinical

trialsFrom

Dr.

Andreas

du

Bois未接受化療→按初始治療原則。①CA125升高或臨床復(fù)發(fā)既往

②CA125升高既往接受化療→可選擇延遲治療直至臨床復(fù)發(fā)、

立即按復(fù)發(fā)腫瘤治療或參與臨

床試驗(yàn)。③臨床復(fù)發(fā)既往接受化療→按

持續(xù)或復(fù)發(fā)性腫瘤進(jìn)行治療。Trial方案n無(wú)鉑治療間隔（月）登記年份us/exus中位PFS（月）中位OS（月）ICON4/AGOOVAR-2-2鉑類(lèi)基礎(chǔ)化療410＞61996-2002Ex-us1024鉑類(lèi)+紫杉醇3921329Coxil

Study30-49PLD109＞61997-1999US/exUSNR24.8拓?fù)涮婵?10NR16.1AGO-OVARNCIC

CTGEORTC

GCG卡鉑178＞61999-2002Ex-us5.817.3卡鉑+吉西他濱1788.618.0OVA301PLD202＞62005-2013US/exUS7.516.4PLD+trabectedin2159.222.4CALYPSO卡鉑+紫杉醇509＞62005-2007Ex-us9.430.7卡鉑+PLD46711.333.0鉑類(lèi)耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌治療模式:22<6US1995NR12520042007Trial方案n無(wú)鉑治療

間隔（月）登記年

份us/exus中位PFS（月）中位OS（月）GOG,SOG,ECOG,NCCTG紫杉醇

175mg/m

q3w1841992-4.813.1紫杉醇

250mg/m

q3w1645.512.3InternationalTopotecanStudy

Group紫杉醇114<6Ex-US3.412.2拓?fù)涮婵?124.414.5Doxil

Study30-49PLD拓?fù)涮婵?30<61997-1999US/Ex-USNRHR=1.069NRPLD96<62002-US3.113.5吉西他濱993.612.7PLD76<122005-Ex-US3.712.9吉西他濱774.611.8無(wú)鉑單藥化療，是目前鉑類(lèi)耐藥患者的選擇對(duì)鉑耐藥病變：多西他賽依托泊苷，口服吉西他濱脂質(zhì)體多柔比星紫杉醇（周療）/貝伐單抗

拓?fù)涮婵?。。。抗血管生成治療如何?yīng)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌？

在卵巢癌中，VEGF表達(dá)可導(dǎo)致：腹水形成惡性進(jìn)展預(yù)后不佳理論基礎(chǔ)與依據(jù)？Angiogenesis（血管生成）與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移無(wú)血管期新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的不同階段所扮演的重要角色3(腫瘤無(wú)血供，僅

靠彌散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，

體積不超過(guò)2mm

，處于靜息期)惡性腫瘤血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于

休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng)血管生成貫穿于腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程(血管新生開(kāi)始)(腫瘤形成血管)

(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)道種植)(再次形成新生血管)擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移Poon

RT,

et

al.

J

Clin

Oncol

2001;19:1207–25抗血管生成治療長(zhǎng)療程治療模式：最大化獲益1、足周期聯(lián)合給藥：使腫瘤血管趨于正?；?/p>

血漿滲漏↓

組織間壓↓

乏氧改善、藥物遞

送↑、放化療協(xié)同增效2、長(zhǎng)療程持續(xù)維持治療抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)，

不成熟血管的退化

長(zhǎng)期高效抗血管生成的結(jié)果是最終切斷腫瘤細(xì)胞

營(yíng)養(yǎng)供給，長(zhǎng)時(shí)間壓制腫瘤，使腫瘤休眠1

2?Jain

RK，et

a1．Nat

Clin

Pract

Oncol.2006,3(1):24-40．?Jain

RK.

Science.

2005,

307:58-62.2017.4.27

GOG-0213

研究成果：標(biāo)準(zhǔn)化療方案中添加貝伐單抗可以提高鉑類(lèi)

藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的中位生存期。入組

674

例患者，隨機(jī)

(1：1)

接受三周一個(gè)周期的紫杉醇

+

卡鉑化療或

接受紫杉醇

+

卡鉑

+

貝伐單抗

(每三周一次直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的

毒性)，中位生存期分別為

37.3

個(gè)月和

42.2

個(gè)月。361例鉑類(lèi)耐藥

ROC患者（2009.10-2011.4）單藥化療+貝伐單抗（10mg/kg，每

2W一周期或15mg/kg

每3W一周期—

限拓?fù)涮婵到M）共179例隨機(jī)分組鉑類(lèi)耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌—AURELIA試驗(yàn)222單藥化療組182例2PLD

40mg/m

IV

d1

每4W一周期；拓?fù)涮婵?mg/m

IV

d1,8,15

每4W一周期；

拓?fù)涮婵?.25mg/m

IV

d1-5

每3W一周期；主要觀察終點(diǎn)：PFS次要觀察終點(diǎn)：客觀緩解率、OS、安全性、患者預(yù)后貝伐單抗聯(lián)合化療Ⅲ期RCT紫杉醇80mg/m

IV

d1,8,15,22

每4W一周期；中位隨訪(fǎng)時(shí)間13.9月VS13.0月J

Clin

Oncol

2014.32：1302-1308PFS:3.4月VS6.7月

P<0.001OS:13.3月VS16.6月P<0.174加用貝伐單抗化療可顯著提高鉑類(lèi)耐藥ROC患者的PFS,但對(duì)OS結(jié)局改善不明顯

重

組

人

血

管

內(nèi)

皮

抑

制

素

（

恩

度

）

是

一

種

可

溶

性

新

型

重

組

人

內(nèi)

皮

抑

素

，

以

大

腸

桿

菌

為

表

達(dá)

載

體

，

并

通

過(guò)

在

氨

基

末

端

經(jīng)

過(guò)

基

因修飾加上了9個(gè)氨基酸使其活性及穩(wěn)定性得到明顯提高。

恩

度

的

作

用

機(jī)

制

主

要

是

抑

制

腫

瘤

新

生

血

管

的

形

成

并

阻

斷

腫

瘤

細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，最終達(dá)到“餓死”腫瘤細(xì)胞的目的。

恩度是國(guó)家I類(lèi)新藥，價(jià)格遠(yuǎn)低于貝伐單抗。恩度(內(nèi)皮抑素)對(duì)VEGF家族的作用VEGF-AVEGF-BVEGF-CEndostatin(ENDOSTAR)VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PPPPPPPPPPPPEndothelial

cellEndothelial

cell恩度下調(diào)VEGF及受體的表達(dá)，并阻斷VEGF誘導(dǎo)

VEGFR酪氨酸磷酸化,發(fā)揮抗血管生成作用，包括

通過(guò)抑制VEGFC信號(hào)通路發(fā)揮淋巴管生成的作用BBRC,

2007,361(1):79-84.

Thorac

Cardiovasc

Surg,

2011,59(3):133-6.

Pathol

Oncol

Res,

2012,18(2):315-23.

PLoS

One.

2012;7(12):e53449.Cancer

Res.

2003;63(23):8345-50.Mechanisms

of

angiogenesis

inhibition內(nèi)皮抑素：泛靶點(diǎn)

的抗血管生成作用VEGF/VFGFRFGF/FGFRMMPIntegrin:αvβ3PDGF/

PDGFRNucleolinPhenotype……Cancer

Treat

Rev.

2014

May;40(4):548-57.抗血管生成：?jiǎn)我话悬c(diǎn)治療方法的局限性治期長(zhǎng)適耐不全更靶目前臨床批準(zhǔn)用于腫瘤的血管生成抑制劑，其中大部分是阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生

長(zhǎng)因子（VEGF）的單一治療方法。如AVASTIN。療然

而

，

隨

著

時(shí)

間

的

推

移

，

突

變

的

腫

瘤

細(xì)

胞

可

能

會(huì)

產(chǎn)

生

過(guò)

多

的

血

管

生

成

因

子

，

從

而

對(duì)

那

些

阻

斷

單

一

血

管

生

成

因

子

產(chǎn)

生

抗

性合。

這

一

結(jié)

果

和

用

細(xì)

胞

毒

性

化

學(xué)

治

療

中

腫

瘤

細(xì)

胞

產(chǎn)

生

“

獲

得藥性

耐，藥

”

相

類(lèi)

似

。

因

而

，

在

腫

瘤的長(zhǎng)期治療中，聯(lián)合廣譜的血易管生成抑制劑更加有必要。且內(nèi)皮抑素可以抑制安超過(guò)65%不同的腫瘤類(lèi)型并修飾12％的人類(lèi)基因組的表達(dá)，

能夠點(diǎn)下調(diào)，病理性的血管生成且沒(méi)有副作用。在人體中，內(nèi)皮抑素實(shí)際上沒(méi)有什泛么毒性，每日無(wú)間斷使用超過(guò)3.5年的患者也未發(fā)現(xiàn)抗藥性。因而，內(nèi)皮抑素代表了一類(lèi)廣譜的血管生成抑制劑，在未來(lái)可能是可以與其他

治療同時(shí)使用的聯(lián)合用藥平臺(tái)。Exp

Cell

Res.

2006

Mar

10;312(5):594-607中醫(yī)腫瘤理論基礎(chǔ)元?dú)饣惓?，毒生病絡(luò)

經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)1扶正培本法陰陽(yáng)原體瘤毒“亢則害”病絡(luò)解毒通絡(luò)234清熱解毒法軟堅(jiān)散結(jié)法疏肝理氣法56燥濕利水法溫陽(yáng)補(bǔ)氣法課題支撐：基于毒生病絡(luò)理論探討馬錢(qián)子堿通過(guò)TRPS1抑制乳腺癌血管生成擬態(tài)的作

用及機(jī)制國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2017.01-2020.12，李平主持，NO.81673908，在研）中醫(yī)腫瘤理論基礎(chǔ)病因：元?dú)饣惓?，?nèi)生瘤毒病機(jī)：毒生病絡(luò)、瘤毒阻絡(luò)、瘤毒傳絡(luò)致病特點(diǎn)：①

起病隱匿，黯耗正氣

②致病廣泛，病證繁多

③正氣難抗，又具伏邪的特點(diǎn)

④毒生病絡(luò)，易于傳變

⑤阻絡(luò)成結(jié)，多見(jiàn)腫塊、疼痛屬性：陰陽(yáng)原體辨證技術(shù)：①

明確腫瘤的生物學(xué)特性②明確疾病所處的不同階段③明確患者已接受的治療手段治療靶點(diǎn):元?dú)饣倪^(guò)程、病絡(luò)、毒、對(duì)癥處方原則：君臣佐使中西醫(yī)結(jié)合腫瘤治療路線(xiàn)圖我科針對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者病情不同階段，采用局部治療（如腹腔化

療）、天然中藥、生物靶向治療、內(nèi)分泌治療等多種治療手段相結(jié)合，進(jìn)

行個(gè)體化治療，強(qiáng)調(diào)清除或控制局部瘤灶并和全身治療相結(jié)合。急癥：出血、梗阻、感染等對(duì)癥處理病人腫瘤負(fù)荷全身調(diào)理局部治療全身治療中醫(yī)中藥局部化療中醫(yī)外治生物靶向治療、內(nèi)分泌治療

中藥注射劑解毒通絡(luò)補(bǔ)虛病

歷

分

享患者，孟*，六安人，女，54歲，農(nóng)民。病史：2015年08月因“下腹部疼痛不適2周”入住六安市立醫(yī)院。查

腹

盆

腔

C

T

提

示

：

腹

盆

腔

大

量

積

液

（

96mm

）

。

CA125:

3529.75

U/L,CA153:

70.79

U/L。后

為

求

進(jìn)

一

步

治

療

入

住

安

醫(yī)

一

附

院

就

診

，

于

2

015年

0

9

月

2

0

日

行

“

經(jīng)

腹全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜+闌尾+腫瘤病灶切除術(shù)”，手術(shù)順利。

術(shù)

后

病

理

：

1.

（

右

側(cè)

）

附

件

及

（

左

側(cè)

）

卵

巢

高

級(jí)

別

漿

液

性

腺

癌

。

左

右

宮

旁

見(jiàn)

癌

累

及

。

2.

左

側(cè)

輸

卵

管

充

血

，

未

見(jiàn)

癌

累

及

；

3

.

網(wǎng)

膜

組

織

見(jiàn)

癌

累

及；4.闌尾慢性炎癥，未見(jiàn)癌累及。免疫組化：CK7+,CA125+,p16+，p53+，ER+，PR-，Calretinin

部分+，PAX-8-，CK20-，CEA-，WT-1-，Ki-67+70%。分期：T3cN0M0

Ⅲc期病

歷

分

享2015.10.18

入住腫化科行TP方案化療6周期（具體為紫杉醇250mg

d1+卡鉑500mg

d1）

后定期復(fù)查。2016.10.11

，

患

者

入

住

我

科

復(fù)

查

，

胸

部

及

中

上

腹

C

T

示

：

①

右

肺

下

葉結(jié)節(jié)，右側(cè)胸腔少量積液；②腹膜轉(zhuǎn)移瘤。CA125:

385.50

U/L,

CA153:

122.50

U/L。盆腔及頭顱MRI示：1.卵巢癌術(shù)后改變，右

側(cè)

盆

腔

淋

巴

結(jié)

腫

大

；

2.

頭

顱

MRI

平

掃

未

見(jiàn)

明

顯

異

常

。

全

身

E

CT

示

：

L4及左側(cè)膝關(guān)節(jié)骨代謝異常。于2016.10.20，行GP方案化療（

具

體

為

吉

西

他

濱

1

.6

d1，8+順

鉑

40mg

d1-3）?；熯^(guò)程中聯(lián)合中藥湯劑益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方治療。2016.11.14患

者

按

期

治

療

，

CA125:406.20

U/L，B超

提

示

：

有

少

量腹盆腔積液（25mm），于11.17繼續(xù)GP原方案化療。2016.12.10，

患

者

再

次

按

期

治

療

。

CA125:429.49U/L，

余

影

像

學(xué)

檢查大致同前。病

歷

分

享評(píng)

估

患

者

病

情

：

患

者

完

成

2

周

期