傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)NE的生物合成、貯存、釋放和攝取

NE的代謝腎上腺素受體腎上腺素受體分為兩大類a受體：a1（a1A，a1B，a1D）

a2（a2A，a2B，a2C）b受體：b1，b2，b3腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族G蛋白偶聯(lián)受體超家族均由三部分構(gòu)成：受體蛋白、G蛋白、效應(yīng)器酶系或離子通道。不同的腎上腺素受體亞型偶聯(lián)的G蛋白種類不同，激活的酶系不同，產(chǎn)生的第二信使物質(zhì)也不同M受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體G蛋白酶和離子通道第二信使組織分布功能a1Gq

磷脂酶C

DAG

IP3血管及泌尿生殖系平滑肌收縮Gq

磷脂酶D肝臟糖元生成，糖異生Gq,Gi/Go

磷脂酶A2腸道平滑肌超極化，松弛Gq?

Ca2+通道心臟增強(qiáng)收縮力，心率加快a2Gi1,2,or3

腺苷酸環(huán)化酶

cAMP胰島b細(xì)胞減少胰島素分泌Gi(

subunits)

K+通道血小板聚集Go

Ca2+通道（L-和N-型）神經(jīng)末梢減少NE分泌?

PLC,PLA2血管平滑肌收縮b1Gs

腺苷酸環(huán)化酶

cAMP心臟增強(qiáng)收縮力，加快心率

L-型Ca2+通道腎小球旁細(xì)胞增加腎素分泌b2Gs

腺苷酸環(huán)化酶

cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖元生成，K+攝取肝臟糖元生成，糖異生b3Gs

腺苷酸環(huán)化酶

cAMP脂肪細(xì)胞脂肪分解腎上腺素受體亞型第二節(jié)腎上腺素受體激動(dòng)劑

adrenergicreceptoragonists擬腎上腺素藥：通過(guò)興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥（sympathomimetics），擬交感胺（sympathomimeticamines）和兒茶酚胺（catacholamines）等。直接作用藥間接作用藥混合作用藥adrenergicreceptoragonistsa1受體激動(dòng)劑：升高血壓和抗休克a2受體激動(dòng)劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動(dòng)劑：降血壓b1受體激動(dòng)劑：強(qiáng)心和抗休克b2受體激動(dòng)劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)b3受體激動(dòng)劑：尚在研究中，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱不足，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥

-受體激動(dòng)劑

-和b-受體激動(dòng)劑

1-和

2-受體激動(dòng)劑

1-受體激動(dòng)劑

2-受體激動(dòng)劑這些藥物絕大部分具有苯乙醇胺或其類似物苯基咪唑啉的基本結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于苯環(huán)上羥基、取代胺基和側(cè)鏈上取代基的變化。

-和b-受體激動(dòng)劑腎上腺素Epinephrine麻黃堿Ephedrine

苯丙醇胺

Phenylpropanolamine

多巴胺Dopamine

1-和

2-受體激動(dòng)劑去甲腎上腺素Norepinephrine

間羥胺Metaraminol

四氫唑啉Tetrahydrozoline

噻洛唑啉Xylometazoline

1-受體激動(dòng)劑去氧腎上腺素Phenylephrine

甲氧明Methoxamine

昔奈福林Synephrine

去甲苯福林Norfenefrine

2-受體激動(dòng)劑羥甲唑啉Oxymetazoline（外周）可樂(lè)定Clonidine（中樞）

甲基多巴Methyldopa（中樞）

胍法新Guanfacine（中樞）

-受體激動(dòng)劑代謝穩(wěn)定性易氧化性手性藥物構(gòu)型制備

腎上腺素麻黃堿腎上腺素Epinephrine麻黃堿EphedrineEpinephrine的代謝

Epinephrine的易氧化性加熱時(shí)間、pH、溫度及抗氧劑對(duì)Epinephrine氧化速度的影響

加熱時(shí)間h溫度℃加熱后Epinephrine含量％pH3.9pH4.2pH4.5腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素腎上腺素Na2SO3Na2SO3Na2SO3310091959195919511589908784878712069818385678061008790919487911157481808978861205467697450680.5115－－9595－－Epinephrine的前藥地匹福林Dipivefrin：穩(wěn)定性增強(qiáng)透膜吸收改善作用時(shí)間延長(zhǎng)治療開角型青光眼b-碳的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)b-碳以R-構(gòu)型為活性體腎上腺素受體激動(dòng)劑

與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式Epinephrine的合成：手性拆分Ephedrine的特點(diǎn)屬于混合作用型藥物苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時(shí)間比后者大大延長(zhǎng)，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用?？诜行?。a-碳上帶有一個(gè)甲基，因空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。有兩個(gè)手性中心Ephedrine的立體異構(gòu)體（-）Ephedrine的絕對(duì)構(gòu)型為1R2S，是四個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。

b-碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)的偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S2S），沒(méi)有直接激動(dòng)腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。Ephedrine的制備目前我國(guó)主要從麻黃中分離提取。還可用發(fā)酵法制取。b-受體激動(dòng)劑b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大b1-受體激動(dòng)劑：主要引起心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥。b2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。b1-受體激動(dòng)劑：

多巴酚丁胺Dobutamine

S(-)：

1、b1-受體激動(dòng)劑

R(+)：

1-受體阻斷劑，弱b1-受體激動(dòng)活性外消旋體：b1-激動(dòng)效應(yīng)。Dobutamine易被COMT代謝失活，作用時(shí)間短，不能口服。主要用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭b2-受體激動(dòng)劑N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響。使b-效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。b2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇Salbutamol

馬布特羅Mabuterol

瑞普特羅Reproterol

利托君Ritodrine

b2-受體激動(dòng)劑前藥比托特羅Bitolterol可爾特羅ColterolN上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響

苯乙醇胺類腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

第三節(jié)腎上腺素受體拮抗劑

adrenergicreceptorantagonists非選擇性

-受體拮抗劑選擇性

1-受體拮抗劑非選擇性b-受體拮抗劑選擇性b1-受體拮抗劑非選擇性

-受體拮抗劑酚妥拉明Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline

酚芐明Phenoxybenzamine選擇性

1-受體拮抗劑舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過(guò)速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)對(duì)b1、b2-受體無(wú)選擇性，在治療心血管疾病時(shí)（心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等），因同時(shí)阻斷b2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。非選擇性

b-受體拮抗劑普萘洛爾Propranolol

噻嗎洛爾Timolol

美替洛爾Metipranolol

非選擇性b-受體拮抗劑前藥波吲洛爾Bopindolol

長(zhǎng)效選擇性b1-受體拮抗劑苯環(huán)4位取代，N上異丙基美托洛爾Metoprolol

阿替洛爾Atenolol

比索洛爾Bisoprolol

超短效b1-受體拮抗劑利用軟藥設(shè)計(jì)原理，在分子中引入代謝時(shí)易變的基團(tuán)艾司洛爾Esmolol

b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳氧基丙醇胺的基本結(jié)構(gòu)與b-受體激動(dòng)劑的苯乙醇胺一致具苯乙醇胺基本結(jié)構(gòu)的b-受體拮抗劑

索他洛爾Sotalol拉貝