替加環(huán)素的藥學特點

替加環(huán)素的藥學特點1整理ppt1928年弗萊明創(chuàng)造青霉素，1935年錢恩和弗羅里對之進行別離、提純和強化，1941年青霉素藥物上市，標志著人類進入抗生素時代2整理ppt抗生素上市以來的耐藥：△1920’-60’G+葡萄球菌耐藥△1960’-70’G-銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天G+G-MRSA〔E〕耐甲氧西林葡萄球菌VRE〔SA〕耐萬古霉素腸球菌〔金葡菌〕PRSP耐青霉素肺炎鏈球菌ESBLsAMPC金屬酶耐碳青酶烯類局部G-桿菌其他MDR-TB

多重耐藥G-

桿菌

--在全球范圍內，耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因3整理ppt信號和警示多重耐藥預示我們進入了“后抗生素時代〞！2021年WHO世界衛(wèi)生日主題：抗菌素耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用我們將經(jīng)歷一段“脆弱期〞，面臨著開創(chuàng)征服細菌感染的“第二個新時代〞4整理ppt替加環(huán)素如何幫助應對當前耐藥挑戰(zhàn)，成為經(jīng)驗性治療嚴重耐藥感染的新選擇？5整理ppt泰閣的化學結構PankeyGA.JAntimicrobChemother.2005;56:470-480.米諾環(huán)素的派生物,甘氨?；〈字Z環(huán)素的D環(huán)第9位形成替加環(huán)素(minocycline)分子式：C29H39N5O8替加環(huán)素：第一個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物增強了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)防止了四環(huán)素類的耐藥機制6整理ppt1、產(chǎn)品說明書。泰閣(替加環(huán)素)抗菌作用替加環(huán)素通過與核糖體30S亞單位結合、阻止氨?；痶RNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質合成7整理ppt突破性的抗菌作用機制，有效對抗耐藥1、產(chǎn)品說明書.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖體保護機制外排泵機制替加環(huán)素有效對抗兩大耐藥機制-核糖體保護和外排泵機制外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出細胞膜上的轉運蛋白不會與替加環(huán)素結合結合位點獨特具有很高的結合力(可能與核糖體的親和力比四環(huán)素類抗生素大5倍)外排泵018整理pptOvercomingMechanismsofResistance:核糖體蛋白Thehighaffinityoftigecycline()fortheribosome(),anditsuniqueorientationwhenbound,mayhelppreventdissociationbyprotectionproteins()thatarecapableofdislodgingantibioticssuchastetracyclin()GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2006;19:155-161.9整理ppt抵御耐藥機制:外排泵替加環(huán)素()的長鏈可能幫助阻止其與外排蛋白〔〕相結合，這種外排蛋白是用來在細胞外運輸抗生素的比方四環(huán)素〔〕GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2006;19:155-161.10整理ppt泰閣(替加環(huán)素)藥代動力學特性11整理pptCmax

隨劑量呈線性增加

AdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.12整理pptAUC隨劑量呈線性增加

AdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.13整理ppt泰閣(替加環(huán)素)藥代動力學特性—分布替加環(huán)素廣泛的分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，其分布超過血漿容積根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結合率約為71%至89%1、產(chǎn)品說明書。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2021;32Suppl4:S215-222.組織/組織液穿透率組織vs.血清AUC24比值部位/組織AUC0-12比值組織/血清膽囊a38倍23/14—結腸a2.3倍2.6/1.8—皮膚水皰液b比血清低26％—1.6/2.18肺泡上皮細胞b78倍—134/1.73上皮細胞襯液b比血清高32%—2.28/1.73肺組織a8.6倍2.0/2.0—滑膜液a0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—手術患者接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注14整理ppt替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用平安方便代謝替加環(huán)素在體內并不經(jīng)過廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑1、產(chǎn)品說明書。膽汁/糞便尿其他15整理ppt替加環(huán)素不與細胞色素P450相互作用，藥物間相互作用很少藥物潛在的相互作用地高辛地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動力學特性。因此，替加環(huán)素與地高辛合用時兩者均無需調整劑量華法令替加環(huán)素未顯著改變華法令對國際標準凝血時間比(INR)的影響華法令未對替加環(huán)素的藥代動力學特性造成影響替加環(huán)素與華法令合并用藥應該監(jiān)測凝血酶原時間或其他合適的抗凝試驗細胞色素P450預期替加環(huán)素不會改變需經(jīng)細胞色素P450(CYP)亞型代謝酶代謝的藥物的代謝過程預期那些抑制或誘導CYP450亞型活性的藥物不會影響替加環(huán)素的清除率口服避孕藥抗生素與口服避孕藥同時使用可導致口服避孕藥作用降低1、產(chǎn)品說明書。16整理ppt特殊人群代謝：肝功能障礙ChildPughA患者代謝無變化無需調整給藥劑量ChildPughB患者:系統(tǒng)去除率減少25%半衰期延長23%平均AUC增加50%無需調整給藥劑量ChildPughC患者:系統(tǒng)去除率減少55%半衰期延長43%平均的AUC增加105%負荷劑量不變，維持劑量減半至25mgTigecyclinePrescribingInformation(January2021).17整理ppt特殊人群代謝：腎功能障礙藥物代謝在腎功能障礙患者體內無變化1腎功能障礙或者血液透析患者無需調整劑量1TigecyclinePrescribingInformation(January2021).18整理ppt替加環(huán)素有中至長時間抗生素后效應(PAE)，可延長給藥間隔替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAE，因此，其PK/PD的評價參數(shù)為AUC/MIC，T>MIC

藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。對大腸埃希菌的PAE可持續(xù)4.9h1、NathwaniD.IntJAntimicrobAgents.2005;25:185-192.對肺炎鏈球菌PAE為8.9h19整理ppt替加環(huán)素每日給藥兩次，使用方便1、產(chǎn)品說明書。2、MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.02參數(shù)藥理學研究有效性研究50mg100mg50mg血藥峰濃度Cmax(mg/L)30分鐘滴注1.45±0.320.87±0.230.80±0.4660分鐘滴注0.90±0.270.63±0.100.49±0.28血藥谷濃度Cmin(mg/L)NA0.13±0.080.16±0.09總體清除率(L/h)21.8±8.923.8±7.819.9±8.1半衰期T1/2(h)27.1±14.342.4±35.3NAAUC0-24h(mg/L.h)NA4.70±1.705.85±2.48AUC0-∞(mg/L.h)5.19±1.86NANA未結合部分(%)13-2913-20NANA未知替加環(huán)素具有較長的半衰期，每日給藥兩次，使用方便20整理ppt替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜G+菌厭氧菌/非典型菌廣譜覆蓋β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑〔除三代頭孢菌素、碳青霉烯類〕三代頭孢菌素替加環(huán)素糖肽類碳青霉烯類喹諾酮類G-菌

耐藥G+菌耐藥G-菌

銅綠空白代表無體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥1、產(chǎn)品說明書。2、汪復等。實用抗感染治療學。2004版0121整理ppt替加環(huán)素批準的適應癥治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI)治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復雜腹腔感染(cIAI)社區(qū)獲得性細菌性肺炎已獲FDA批準適應癥1、產(chǎn)品說明書。簡介泰閣(替加環(huán)素)國內所申請的適應癥為成人復雜性腹腔內感染：本品適用于18歲以上患者在以下情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療:弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者僅適用于治療確診或高度疑心細菌所致的感染，一旦獲知培養(yǎng)及藥敏結果，應該具之調整抗菌藥物治療。22整理ppt用法用量人群用法用量一般成人劑量靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，q12h50mg靜脈滴注時間應該每12小時給藥一次，每次約30~60min肝功能不全的患者輕至中度肝功能損害(ChildPugh分級A和B級)患者無需調整劑量根據(jù)重度肝功能損害患者(ChildPugh分級C級)的藥代動力學特征，替加環(huán)素的劑量應調整為100mg，然后q12h

25mg。重度肝功能損害患者(ChildPugh分級C級)應謹慎用藥并監(jiān)測治療反應腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環(huán)素進行劑量調整替加環(huán)素用于治療復雜性腹腔內感染的推薦療程為5~14天1、產(chǎn)品說明書。本品在18歲以上患者中無需根據(jù)年齡、性別或種族調整劑量簡介23整理ppt體外數(shù)據(jù)24整理pptCARES研究結果顯示：

泰閣?(替加環(huán)素)對于IAI常見致病菌具有較高的抗菌活性泰閣?(替加環(huán)素)對于IAI常見致病菌總體敏感率較高，高達86.6%1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2021;34(5):422-430.替加環(huán)素亞胺培南總體敏感率(%)左氧氟沙星N=665CARES25整理ppt敏感率(%)亞胺培南美羅培南哌拉西林-三唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦頭孢他啶頭孢曲松CARES研究結果顯示：泰閣?(替加環(huán)素)對IAI常見致病菌抗菌活性高—腸桿菌科1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2021;34(5):422-430.腸桿菌科細菌對泰閣(替加環(huán)素)敏感性高達97.8%N=316CARES26整理ppt美羅培南頭孢他啶敏感率(%)1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2021;34(5):422-430.CARES研究結果顯示：泰閣?(替加環(huán)素)對IAI常見致病菌抗菌活性高—鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌對泰閣(替加環(huán)素)敏感性高達82.6%N=46CARES27整理ppt亞胺培南頭孢曲松替加環(huán)素萬古霉素敏感率(%)CARES研究結果顯示：泰閣?(替加環(huán)素)對IAI常見致病菌抗菌活性高—葡萄球菌屬葡萄球菌屬對泰閣(替加環(huán)素)敏感性高達100%1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2021;34(5):422-430.N=66CARES28整理ppt替加環(huán)素敏感率(%)CARES研究結果顯示：泰閣?(替加環(huán)素)對IAI常見致病菌抗菌活性高—腸球菌屬腸球菌屬對泰閣(替加環(huán)素)敏感性高達100%1、楊啟文等。中華檢驗醫(yī)學雜志。2021;34(5):422-430.N=121CARES29整理ppt泰閣?(替加環(huán)素)對革蘭陰性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣?對G-菌的敏感率高，均達96%以上2021年在亞洲8個國家28個醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點測定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性采用美國FDA批準的折點測定ESBL：超廣譜β-內酰胺酶；空白：文中無數(shù)據(jù)1、DavidJ.Farrelletal.JournalofInfection.2021;60:440–451抗菌藥物敏感率大腸埃希菌克雷伯菌腸桿菌n=242不動桿菌n=397所有菌株n=645EBSL+n=243所有菌株n=444EBSL+n=160泰閣?100.0100.098.696.998.399.8四環(huán)素42.019.368.939.472.3氨芐西林/舒巴坦29.80.056.53.118.230.5頭孢曲松64.35.370.016.959.1頭孢他啶87.466.777.036.362.429.7頭孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亞胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星56.923.078.853.180.232.0慶大霉素67.039.577.746.374.428.7多粘菌素B100.0SENTRY30整理ppt泰閣?(替加環(huán)素)對革蘭陽性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣?對G+菌的敏感率高，均達98%以上抗菌藥物敏感率%MSSAn=1064MRSAN=718糞腸球菌N=361屎腸球菌N=288A組肺炎鏈球菌