藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎

肝損害1例1編輯ppt病例患者李某，女，41歲，2021年4月6日因“右脅部疼痛伴乏力、納差2天〞收治我科?；颊呷朐呵?天無明顯誘因出現(xiàn)右脅部疼痛，伴乏力、納差，小便黃至我院門診查肝功能：ALT/AST2137/975U/L,TB19.8mmol/L,為求進(jìn)一步診治收治我科。2編輯ppt既往史：2021年2月因“感冒〞口服2片“對乙酰氨基酚〞，否認(rèn)“肝炎、結(jié)核、傷寒〞病史，無飲酒、吸煙史。否認(rèn)外傷、手術(shù)及輸血史。否認(rèn)食物及藥物過敏史。家族史：父親因“食道癌〞去世，母親因“直腸癌〞去世，無其他家族遺傳病史。查體未見明顯陽性體征。入院診斷：肝損傷原因待查藥物性肝炎？病毒性肝炎？自身免疫性肝炎？3編輯ppt入院后查傳染八項：HBsAb(+),TPAb(-),HCVAb(-),HIV(-)。HAVAb(-),HEV-IgM(-)。自身免疫性肝病譜〔-〕。ANA定量52.81U/ml。腫瘤指標(biāo)陰性。肝膽胰脾彩超：膽囊壁毛糙，肝脾未見明顯異常。4編輯pptALTASTALPGGTTBDBALBGLB4.7189160214415933.59.646.128.94.1170012215718317.84.042.825.14.191194011914518.95.344.126.14.26442610110718.33.344.826.1住院期間肝功能變化5編輯ppt2021年9月行“宮頸息肉手術(shù)〞，術(shù)后口服“阿莫西林〞近1周。2021年2月口服“慶大霉素〞治療腹瀉〔具體不詳〕。6編輯ppt出院后復(fù)查2次肝功能均正常。2021年3月23日再次因肝功能異常入院。入院10天前因“感冒〞使用“布洛芬〞。ALTASTALPGGTTBDBALBGLB3.16479.3155176.4195.520.3345.43.243749812115222.54.343.732.43.317329939015.13.840.425.94.72324816814.72.74229.57編輯ppt診斷：肝損傷藥物性？自身免疫性？為明確病因，2021年4月11日至解放軍302醫(yī)院進(jìn)一步診治。8編輯ppt入院后查HBSAb(+)575.90IU/L。甲功〔-〕，甲狀腺球蛋白抗體195.40IU/ml，余陰性。貧血三項陰性。免疫球蛋白：IgA0.64g/L↓,IgG14.36g/L，余陰性。蛋白電泳：β2-球蛋白2.7%↓，余陰性。銅藍(lán)蛋白陰性。補(bǔ)體陰性?？购丝贵w譜：抗核抗體：核顆粒性〔1:100〕，余陰性?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體陰性。自身免疫性肝病譜陰性。9編輯ppt肝活檢——光鏡所見：肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性，散在點(diǎn)灶狀壞死，凋亡小體易見；肝竇內(nèi)可見混合性炎細(xì)胞浸潤及吞噬色素顆粒的Kupffer細(xì)胞；匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維組織增生，少量炎細(xì)胞浸潤，嗜酸性粒細(xì)胞及漿細(xì)胞可見，個別界板肝細(xì)胞壞死。10編輯ppt病理診斷：結(jié)合臨床考慮慢性藥物性肝損傷，并有開展為自身免疫性肝炎之趨勢，病變程度相當(dāng)于G1-2S1。免疫組化：HBsAg(-),HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管+)，mum-1(少數(shù)+)，CD3(灶+)，CD10(散+)，CD20(少數(shù)+)，CD68(散+)，CK7/CK19：膽管未見明顯異常。特殊染色：銅染色(-),PAS(未見異常糖原沉積)，鐵染色(-)。11編輯ppt2021年8月21日、2021年11月1日因“感冒〞使用“解熱鎮(zhèn)痛藥〔吲哚美辛栓〕〞后轉(zhuǎn)氨酶升高。肝損害原因？2021年11月7日再次至解放軍302醫(yī)院就診。12編輯ppt實驗室檢查：IgG14.36g/L;CMV-DNA、EBV-DNA陰性。ANA定量陰性，余自身免疫性指標(biāo)均陰性。13編輯ppt肝活檢——光鏡所見：肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性，散在點(diǎn)灶狀壞死；肝竇內(nèi)以中性粒細(xì)胞浸潤為主，易見吞噬色素顆粒的Kupffer細(xì)胞；匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維組織增生，少量炎細(xì)胞浸潤，個別界板肝細(xì)胞壞死。14編輯ppt病理診斷：考慮藥物性慢性肝損傷，病變程度相當(dāng)于G1-2S1。免疫組化：HBsAg(-),HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管+)，mum-1(少數(shù)+)，CD3(少數(shù)+)，CD10(+)，CD20(個別+)，CD68(散+)，CK7/CK19：膽管陽性。特殊染色：銅染色(-),PAS(未見異常糖原沉積)，鐵染色(-)。15編輯ppt藥物性肝損傷？16編輯ppt血清ALT、ALP及Tbil等指標(biāo)升高和/或腹水、靜脈曲張等門靜脈高壓表現(xiàn)性別、年齡用藥史：種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反響既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史病癥特點(diǎn)、體檢所見實驗室檢查：B超、CT及MRI等輔助檢查結(jié)果病毒性肝病：HAV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝病：飲酒量、頻率、年數(shù)、AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝病：BMI、腹部B超、血脂測定等自身免疫性肝?。篈NA、AMA、SMA、γ-球蛋白、IgG4等膽汁淤積性疾病：腹部超聲、CT、MRI、MRCP、ERCP等遺傳代謝性肝?。貉獫{銅藍(lán)蛋白、ɑ1-抗胰蛋白酶等感染、肝臟局部感染、全身性感染〔膿毒癥〕等血流動力學(xué)異常：心功能不全、低血壓、休克血管閉塞性疾病：各種非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎，腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等藥物性肝損傷？RUCAM評分〔必要時肝活檢〕

詳細(xì)采集鑒別診斷藥物性肝損傷的診斷流程17編輯ppt藥物性肝損傷計算R值

肝血管損傷型SOS/VOD?PH?BCS?IPH?NRH?

BCS：巴德-基亞里綜合征；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH:紫癜性肝病；SOS/VOD:肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=〔ALT實測值/ULN〕/〔ALP實測值/ULN〕18編輯ppt項目肝損傷類型評分肝細(xì)胞型淤膽型/混合型不良事件發(fā)生時間首次暴露第二次暴露首次暴露第二次暴露從用藥到反應(yīng)發(fā)生時間5-90天1-15天5-90天1-90天＋2<5或>90天>15天<5或>90天>90天＋1從停藥到反應(yīng)發(fā)生時間≤15天≤15天≤30天≤30天＋1危險因素飲酒飲酒或妊娠＋1年齡≥55歲年齡≥55歲＋1RUCAM因果關(guān)系評估量表〔一〕19編輯ppt治療反應(yīng)過程8天改善>50%－＋330天改善>50%180天改善>50%＋2－180天改善<50%＋1缺少資料或無改善缺少資料或無改善0惡化或30天改善<50%－－1合并用藥與反應(yīng)發(fā)生時間不符0與反應(yīng)發(fā)生時間相符但不了解該合并用藥的反應(yīng)類型－1與反應(yīng)發(fā)生時間相符且了解該合并用藥的反應(yīng)類型－2合并用藥在本例中的作用已經(jīng)證實－3無合并用藥或不能獲得有關(guān)資料0排除非藥物原因排除＋2可能是非藥物原因－2未做排除0RUCAM因果關(guān)系評估量表〔二〕20編輯pptRUCAM因果關(guān)系評估量表〔三〕該藥既往肝毒性的資料不知道其不良反應(yīng)0有不良反應(yīng)發(fā)表，但藥品說明未注明＋1藥品說明注明有該不良反應(yīng)＋2再次給藥的反應(yīng)完全一致的陽性反應(yīng)(positive)＋3相符合(compatible)＋1陰性反應(yīng)(negative)－2無資料或結(jié)果不可解釋0藥物血漿濃度為中毒劑量＋3有高特異性、靈敏度和預(yù)測值的確認(rèn)實驗室檢測陽性＋3陰性－3未做或結(jié)果無法解釋0結(jié)果判定：0或<0：排除DILI診斷(excluded)；1-2分：不像(unlike)；

3-5分：可能(possible)；6-8分：非?？赡?probable)；

>8分：高度可能(highprobable)21編輯pptRUCAM因果關(guān)系評估量表總分＞8分22編輯pptAIH綜合診斷積分系統(tǒng)〔1999年〕23編輯pptAIH綜合診斷積分〔1999年〕＜10分24編輯pptIAIHG自身免疫性肝炎簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)25編輯pptIAIHG自身免疫性肝炎簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)積分＜6分26編輯ppt藥物性肝損傷27編輯ppt藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎(DIAIH)是由藥物觸發(fā)自身免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的肝損傷，約占藥物性肝損傷的6%～22%。目前，藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全說明，亦無特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎28編輯pptDIAIH危險因素1.性別因素2.年齡因素3.藥物劑量4.遺傳多態(tài)性5.藥物6.其他危險因素：如吸煙、乙醇攝入、營養(yǎng)狀況、肝臟根底疾病(乙型肝炎或丙型肝炎)、既往DILI病史等。29編輯pptDIAIH的發(fā)病機(jī)制目前尚不十清楚確，主要有三種假說1.半抗原學(xué)說首先藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合體，在某些具有遺傳傾向的人群中，由于“免疫耐受〞機(jī)制相對缺乏或消失，這些藥物-蛋白復(fù)合體在免疫系統(tǒng)中作為新的抗原，經(jīng)抗原提呈細(xì)胞〔APC〕吞噬、分解后生成新的肽段并通過主要組織相溶性復(fù)合體〔MHC-Ⅱ〕表達(dá)于APC外表。此時被CD4+T細(xì)胞識別，并刺激其產(chǎn)生細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6等介導(dǎo)局部作用，進(jìn)而激活效應(yīng)細(xì)胞的CD8+T細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性反響，通過Fas或穿孔素介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。30編輯ppt2.危險示意學(xué)說藥物-蛋白復(fù)合物被APC呈遞給T細(xì)胞〔信號1〕；這一結(jié)合可同時上調(diào)T細(xì)胞和APC上的一些共刺激分子，如T細(xì)胞上CD28與APC細(xì)胞上B7的表達(dá)〔信號2〕。只有在細(xì)胞受損，如在藥物代謝過程中肝細(xì)胞受損后釋放危險或示警信號〔信號3〕時，APC受到刺激并上調(diào)共刺激分子的表達(dá)，方可觸發(fā)免疫反響的發(fā)生。此假說可認(rèn)為是半抗原假說的完善與補(bǔ)充。31編輯ppt3.藥理相互作用的學(xué)說局部患者發(fā)病過程中并沒有發(fā)現(xiàn)藥物代謝產(chǎn)物和體內(nèi)蛋白的共價結(jié)合，卻出現(xiàn)了免疫反響。藥物直接與MHC分子連接形成藥物-MHC復(fù)合物，再與(T細(xì)胞抗原受體)TCR可逆結(jié)合，TCR與MHC之間的藥理學(xué)作用刺激TCR的激活并發(fā)生免疫反響。由于這種反響方式與藥理學(xué)其他受體的活化類似，因而稱藥理相互作用學(xué)說。32編輯ppt此外，機(jī)體的遺傳易感性、CYP450酶基因的遺傳多態(tài)性最終會反映在藥物代謝的多態(tài)性上。這在一定程度上說明了為何在服用常規(guī)劑量藥物時，只有局部人群出現(xiàn)肝毒性，且這些人群中肝損害的程度也不同。33編輯ppt臨床表現(xiàn)及病理特征DIAIH臨床特征與AIH相似。DIAIH發(fā)病率低，80～90%為女性，平均潛伏期3～4個月，有乏力、納差、皮膚瘙癢、腹部不適及肝脾大等非特異性肝病表現(xiàn)。血生化檢查多提示ALT、AST升高，肝損傷類型通常為肝細(xì)胞型。也可見血清IgG升高。當(dāng)總球蛋白＞3.0g/dl，血清IgG＞1.8g/dl時對DIAIH診斷比較敏感。幾乎所有DIAIH患者均表現(xiàn)為自身抗體陽性，其中抗核抗體(ANA)陽性最常見。34編輯pptDIAIH病理表現(xiàn)與經(jīng)典的AIH根本一致,表現(xiàn)為界面性肝炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變、淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象和小葉中央壞死等。嚴(yán)重病例的病理改變可表現(xiàn)為重度橋狀壞死,明顯膽汁瘀積,淋巴細(xì)胞浸潤。35編輯ppt藥物性的肝損傷電鏡下改變:肝細(xì)胞常出現(xiàn)不同程度的膽汁淤積、毛細(xì)膽管擴(kuò)張、膽栓形成,同時有巨大畸形的線粒體,含結(jié)晶包涵體及基質(zhì)顆粒增多,局部細(xì)胞內(nèi)還可見到糖原小體形成和脂性溶酶體等。此外常見血竇內(nèi)Kupffer細(xì)胞、淋巴細(xì)胞