生物化學(xué)細胞內(nèi)信息傳遞途徑3課件

5.1鳥苷酸環(huán)化酶(GC)－cGMP途徑5.1.1cGMP的產(chǎn)生與GC

GCGTPcGMP膜結(jié)合型GC(bGC)GC有兩種類型胞漿可溶性GC(sGC)15.1.1膜結(jié)合型鳥苷酸環(huán)化酶（bGC）

bGC是一種分子量約為120KD、橫跨細胞膜的單鏈糖蛋白，有GC-A、B、C和Ret-GC4個亞型。

ANPBNP腸毒素

bGCGTPcGMP激活25.1.2胞漿可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）

sGC是由和兩個亞基構(gòu)成的異二聚體，約150KD，分子中含有與膜結(jié)合型GC同源的催化結(jié)構(gòu)域。

sGC活性受NO激活:

NOsGCGTPcGMP

(+)35.2cGMP作用5.2.1ANP受體－cGMP信息傳遞ANP—鳥苷酸環(huán)化酶型受體，130KD的單鏈磷酸化蛋白PKG效應(yīng)蛋白－P調(diào)節(jié)水鹽代謝45.2.2NO—sGC—cGMP途徑參與調(diào)節(jié)血管平滑肌松弛

Ach

血管內(nèi)皮細胞膜MRPLC

IP3Ca2+Ca2+-CaMNOSNO進入平滑肌細胞NOsGC

cGMPPKG質(zhì)膜磷蛋白－P質(zhì)膜Ca2+泵胞內(nèi)Ca2+

平滑肌松弛5（2）參與調(diào)節(jié)記憶形成(NO作為一種逆行信使)

基礎(chǔ)狀態(tài)下，中樞NANC神經(jīng)元中有少量NOS

產(chǎn)生少量NO擴散至突觸前神經(jīng)末梢使突觸前釋放Glu

Glu作用于突觸后膜NMDA-R引起Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+Ca2+-CaM進一步激活NOS

NO逆行擴散入突觸前神經(jīng)末梢sGCcGMPGlu釋放形成LTP建立長期記憶。6胞內(nèi)受體途徑6.1胞內(nèi)受體定位與活化

GR——主要存在于胞漿內(nèi)

一些脂溶性激素

MR——未定論

PR、ER、ARTR、VDR、RAR存在于胞核內(nèi)(核受體)96.2胞內(nèi)受體與靶基因

N端——轉(zhuǎn)錄激活域

胞內(nèi)受體中部——DNA結(jié)合域

（三大功能域）C端——激素結(jié)合域6.2.1激素反應(yīng)元件（HRE）HRE:是指被活化受體DNA結(jié)合域特異識別并結(jié)合的DNA堿基序列。

——HRE在DNA分子中位置較靈活，相當(dāng)于增強子和沉默子（與激素反應(yīng)元件結(jié)合）10回文序列：該段堿基序列呈180o旋轉(zhuǎn)對稱的互補關(guān)系11

有些激素受體的HRE堿基序列類似，其靶細胞對該激素的應(yīng)答，則主要取決于靶細胞及其受體的類型、受體表達量、受體與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用等因素。

作用于腎——調(diào)節(jié)－葡糖醛酸酶基因表達雄激素

作用于前列腺組織——調(diào)節(jié)醛縮酶和前列腺結(jié)合蛋白表達

作用于輸卵管—調(diào)節(jié)抗生物素蛋白、卵清蛋白、伴清蛋白表達孕激素

作用于子宮——調(diào)節(jié)子宮球蛋白表達等12當(dāng)受體結(jié)構(gòu)發(fā)生突變，可導(dǎo)致對靶基因的識別及表達異常，或出現(xiàn)某些激素抵抗癥：﹡

睪丸女性化——雄激素受體的DNA結(jié)合區(qū)－Val433突變?yōu)镻he﹡

男性乳房癥——雄激素受體的DNA結(jié)合區(qū)－Arg469突變?yōu)镚lu

以上突變結(jié)果，使雄激素受體與雌激素反應(yīng)元件結(jié)合，導(dǎo)致雌激素作用的靶基因表達，出現(xiàn)以上癥狀。﹡糖皮質(zhì)激素抵抗癥——是由于其受體的DNA結(jié)合域氨基酸殘基發(fā)生突變而引起﹡甲狀腺激素抵抗癥——是由于其受體的激素結(jié)合域氨基酸殘基發(fā)生突變臨床表現(xiàn)——輕者：TSH分泌異常，甲狀腺腫大；重者：身體發(fā)育不良，智力低下，甚至出現(xiàn)神經(jīng)精神損傷癥狀136.2.2胞內(nèi)受體激活靶基因轉(zhuǎn)錄(以糖皮質(zhì)激素為例)基礎(chǔ)狀態(tài)下：

GR-Hsp復(fù)合物

GR變構(gòu)、二聚化

活化GR進入核

作用于GRE

特異基因表達

1）誘導(dǎo)PLA2抑制蛋白表達（巨皮素、脂調(diào)素等）

抑制PLA2活性花生

H四烯酸生成導(dǎo)致炎癥介質(zhì)PGs及LTs生成Hsp142）誘導(dǎo)Ⅰ-B的表達→使NF-B停留在胞質(zhì)而抑制其轉(zhuǎn)錄活性→抑制多種炎癥因子表達→發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的抗炎作用；3）抑制AP-1轉(zhuǎn)錄活性→抑制膠原酶和MMP-3表達，這是糖皮質(zhì)激素抗關(guān)節(jié)炎的重要環(huán)節(jié)。154)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)細胞凋亡16

胞內(nèi)受體信號途徑（小結(jié)）

關(guān)鍵酶－P（1）cAMP-PKACREB－P細胞增殖與分化對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

調(diào)節(jié)cAMP水平（2）IP3－Ca2+Ca2+-CaM

調(diào)節(jié)肌肉收縮與松弛作用調(diào)節(jié)平滑肌松弛對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)17

參與代謝的調(diào)節(jié)（與PKA類似）（3）DAG-PKC調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)對RTPK的負(fù)調(diào)控對轉(zhuǎn)錄的調(diào)控——TPA反應(yīng)元件——NF-B反應(yīng)途徑（4）RTPK途徑Grb2→→→Ras-MAPK途徑PLC

→→DAG-PKC途徑insulin-IR-PI3K-PKB途徑FasL-Fas/CD95細胞凋亡途徑TGF-Smad途徑（5）JAK-STAT途徑18

bGC——ANP-cGMP途徑（6）GC-cGMP途徑NO-sGC-cGMP途徑

sGC血管平滑肌松弛調(diào)節(jié)記憶的形成調(diào)節(jié)離子通道調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸PDE活性（7）胞內(nèi)受體途徑

(以糖皮質(zhì)激素受體為例)197.各信息傳遞體系之間的相互調(diào)節(jié)（說明如下）1）本課程所介紹的信息傳遞途徑僅僅提供一個初淺認(rèn)識，隨著研究的不斷深入，新的信息分子還在被發(fā)現(xiàn)，原有的信息途徑在不斷被完善，新的信息傳遞途徑不斷被提