英夫利西對(duì)抑制RA骨破壞的作用加入Swefot研究?jī)?nèi)容課件

英夫利西對(duì)抑制RA骨破壞的作用類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理改變正常類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

滑膜

軟骨

關(guān)節(jié)液

囊

滑膜炎

骨磨損血管翳

關(guān)節(jié)的退化（關(guān)節(jié)間隙變窄）滑膜內(nèi)有大量OC形成[a]GeorgSchettCellsofthesynoviuminrheumatoidarthritis-Osteoclasts,ArthritisResearch&Therapy2007,9:203[b]GeorgSchett,ErosivearthritisArthritisResearch&Therapy2007,9(Suppl1):S2ab軟骨下骨鹽部分軟骨下骨表層軟骨炎性滑膜（血管翳）OC在RA骨侵蝕起核心作用KurtRedlich,Silviaetal.JClinInvest.2002November15;110(10):1419–1427.

未見(jiàn)骨侵蝕OC活化的主要信號(hào)：M-CSF、RANKLAngelaBruzzaniti&RolandBaron,MolecularregulationofosteoclastactivityRevEndocrMetabDisord(2006)7:123–139ACTNFα+IL-1增加OC祖細(xì)胞移行LibbyKindle,etal.JOURNALOFBONEANDMINERALRESEARCH,2006,21(2),193-206TNFα在OC活化中有重要作用TNFα協(xié)同IL-1刺激微血管單層內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，招募外周游離CD14+單核細(xì)胞到RA炎癥關(guān)節(jié)局部，產(chǎn)生破骨細(xì)胞[1]刺激滑膜成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞釋放RANKL是RANKL增效劑[2][1]KindleL-JBoneMinerRes-01-FEB-2006;21(2):193-206[2]JonathanLam,etal.J.Clin.Invest.106:1481–1488(2000).

MedicalAffairsTNF-

在RA/AS中的核心地位結(jié)構(gòu)破壞＝骨侵蝕＋關(guān)節(jié)間隙狹窄（JSN）Sharp評(píng)分JSN評(píng)分侵蝕評(píng)分接受治療的RA患者的自然病程病程

(years)結(jié)構(gòu)破壞進(jìn)展135例RA患者群的放射學(xué)進(jìn)展研究Drossaers-BakkerKWetal.ArthritisRheum.1999;42:1854-1860.05010015020025003612Years平均Sharp評(píng)分25百分位點(diǎn)50百分位點(diǎn)75百分位點(diǎn)Sharp評(píng)分和DAS評(píng)分與HAQ評(píng)分的關(guān)系Drossaers-BakkerKWetal.ArthritisRheum.1999;42:1854-1860.JointDamageDevelopsEarlyinthe

CourseofRARadiographicevidenceofprogression181patientswithearlyRA(ERA)(<24months’diseaseduration)Erosivediseasedevelopedearlyand82of168(49%)patientshaderosionsalreadyatbaselineAfter2years,151of167(90%)patientsdevelopederosionsAfter10yearsoffollow-up,thenumberofpatientswitherosivediseaseincreasedto150of157(96%)LindqvistE,etal.AnnRheumDis.2003;62:611-616.炎癥與骨破壞分離現(xiàn)象Severity0DurationofDisease(Years)51015202530Early Intermediate LateInflammationDisabilityRadiographs?ACRKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886;ScottDL.Rheumatol.2000;39:24-29.MTX治療6年，不能抑制RA骨侵蝕KremerJMAlong-termprospectivestudyoftheuseofmethotrexateinrheumatoidarthritis:updateafterameanof53months,ArthritisRheum31:577,1988Leirisalo-RepoM,etal.ACR1999.Abstractnumber:357.傳統(tǒng)DMARD不能有效抑制RA骨侵蝕6543213025201510500128/9病程(年)Larsen均值腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)關(guān)節(jié)破壞炎癥癥狀n=1456543213025201510500128/9病程(年)Larsen均值腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)關(guān)節(jié)破壞炎癥癥狀n=145關(guān)節(jié)破壞發(fā)生于RA的早期，

并且在癥狀緩解后仍可繼續(xù)進(jìn)展在145例自診斷后持續(xù)應(yīng)用DMARDs治療的RA患者中臨床癥狀在3年內(nèi)逐漸改善然而，Larsen關(guān)節(jié)破壞評(píng)分卻增加超過(guò)3倍1年2年3年

癥狀SJC均值5.23.52.4TJC均值13.79.06.5疼痛均值22.413.411.1GH均值31.823.922.1Larsen得分均值5.612.316.9

結(jié)構(gòu)損壞HAQ均值0.250.150.19

軀體功能注釋?zhuān)篠JC是腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（最大得分值＝44）；TJC是壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(最大得分值＝53）；疼痛（視覺(jué)模擬評(píng)分[VAS]=0-100）；GH是整體健康情況（VAS得分值＝0－100）；Larsen得分值（0－210）；HAQ是健康評(píng)價(jià)調(diào)查（得分＝0－3）。治療的實(shí)際預(yù)期效果是什么？Lengthofdisease:1.5yearsLengthofdisease:5yearsLengthofdisease:12.5yearsSHARPscore:23SHARPscore:56SHARPscore:96治療的實(shí)際預(yù)期效果是什么？Lengthofdisease:20yearsSHARPscore:113Lengthofdisease:21yearsSHARPscore:123積極治療RA的重要性控制活動(dòng)性疾病的機(jī)會(huì)疾病發(fā)生期確定期晚期緩解癥狀體征影像學(xué)低疾病活動(dòng)性：過(guò)程目標(biāo)“緩解”方法“More&Better”更多的傳統(tǒng)DMARDS藥物高效的生物制劑替代物RA治療規(guī)范的變化“More&Better”：可靠的診斷早期治療是關(guān)鍵積極、有效的治療方法疾病活動(dòng)性的檢測(cè)（如：DAS28，sharp評(píng)分）TNFα抑制劑：致力于未滿(mǎn)足的需求DMARDs單一治療常失敗聯(lián)合治療更有效起效慢（數(shù)月）1,2副作用1,2TNFinhibitors聯(lián)合治療療效優(yōu)于單用DMARD起效快長(zhǎng)期有效良好的安全性1KeystoneEC.JRheumatol.1999;26:22-28;2ChenS,etal.DrugTopics.2000;April3:47-56;3Goekoop-RuitermanYPMetal.ArthRhem.2005;52:3381-3390;4AmericanCollegeofRheumatology.ArthRheum.2002;46:328-346.英夫利西證實(shí)對(duì)RA具有快速及持續(xù)的功效快速抑制RA的炎癥反應(yīng)對(duì)RA快速（48小時(shí)內(nèi)臨床顯著改善）和持久的作用效果顯著改善臨床癥狀，功能活動(dòng)和生活質(zhì)量抑制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展1ConaghanPG,etal.ArthRheum.2002;46:1971-1972;2ShergyWJ,etal.JRheumatol.2002;29:667-77;3MainiRN,etal.

ArthRheum2004;50:1051-1065.

030299jt-Std35mm25治療102周對(duì)結(jié)構(gòu)性損害的影響102周治療期間改良Sharp評(píng)分的變化P<0.001與安慰劑組相比P<0.001與安慰劑組相比ATTRACT結(jié)構(gòu)破壞的主要研究指標(biāo)：

vdH改良Sharp評(píng)分的變化ASPIRE意向治療分析vdH-s評(píng)分的平均改變MTX英夫利西3mg/kg+MTX英夫利西6mg/kg+MTX基線(xiàn)期至第54周總Sharp評(píng)分周甲氨蝶呤聯(lián)合英夫利西治療與甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺胺吡啶及羥氯喹治療早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的比較（Swefot研究）：

隨機(jī)研究的2年結(jié)果研究背景三聯(lián)治療(MTX+SSZ+HCQ)治療RA效果很好MTX+TNF抑制劑治療效果也很好此前無(wú)直接的對(duì)照研究評(píng)價(jià)2種方案的療效及安全性SWEFOT(瑞典)Trial11vanVollenhovenRFetal.JAMA2009;374:459方法:SWEFOT研究開(kāi)放性、多中心、隨機(jī)試驗(yàn)患者和研究者均了解試驗(yàn)過(guò)程入選標(biāo)準(zhǔn)RA病程<1年，DAS28評(píng)分>3.2無(wú)DMARDs用藥史治療MTX10mg/wk→20mg應(yīng)用6周3-4個(gè)月時(shí),如果DAS28>3.2,進(jìn)行隨機(jī)分組SSZ1mgbid+HCQ400mg或infliximab3mg/kgq8wks主要結(jié)果:12個(gè)月時(shí)EULAR反應(yīng)良好SWEFOT研究示意圖vanVollenhovenRFetal.JAMA2009;374:459RA癥狀<1年無(wú)DMARDs用藥史DAS28>3?2(n=487)MTX單藥治療20mg/周3–4個(gè)月甲氨蝶呤＋柳氮磺胺吡啶＋羥氯喹(或環(huán)孢A)(n=130)甲氨蝶呤+英夫利西(或依那西普)(n=128)3個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月對(duì)低活動(dòng)的或緩解的患者再次隨機(jī)分組主要終點(diǎn):達(dá)到EULAR反應(yīng)良好標(biāo)準(zhǔn)的患者比例DAS28>3.2的患者進(jìn)行隨機(jī)分組篩選和入選受試者確診為RA并且入組時(shí)癥狀持續(xù)時(shí)間低于1年的成年RA患者（年齡≥18歲）主要入選標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)修訂過(guò)的ACR標(biāo)準(zhǔn)診斷為RA；之前未使用過(guò)DMARDs；未接受口服類(lèi)固醇治療或接受穩(wěn)定的類(lèi)固醇治療至少4周，且劑量不大于潑尼松龍10mg/天（或等效劑量）；DAS28>3.2主要排除標(biāo)準(zhǔn)為對(duì)任何實(shí)驗(yàn)藥物存在禁忌癥研究結(jié)果主要結(jié)果達(dá)到EULAR良好應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)DAS28評(píng)分較隨機(jī)化時(shí)降低至少1.2，且DAS28≤3.2的患者數(shù)次要結(jié)果達(dá)到EULAR良好或中度應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)，及達(dá)到ACR20，ACR50和ACR70的患者數(shù)患者分組493例經(jīng)篩查可入選6例未通過(guò)篩查487例入選并經(jīng)MTX治療3－4個(gè)月145例對(duì)MTX反應(yīng)良好(DAS28≤3?2)27例對(duì)MTX不耐受9例存在其他疾病48例其他原因130例隨機(jī)分入柳氮磺胺吡啶和羥氯喹組（主要分析）128例隨機(jī)分入英夫利西組（主要分析）5例未接受分組后藥物治療5例接受環(huán)孢A治療125例患者進(jìn)入可供意向性治療(次要分析)41例在1年隨訪(fǎng)期內(nèi)停藥18例因療效不佳14例因不良事件9例其他89例完成1年隨訪(fǎng)105例完成1年隨訪(fǎng)8例未接受分組后藥物治療120例進(jìn)入可供意向性治療(次要分析)23例在1年隨訪(fǎng)期內(nèi)停藥3例因療效不佳10例因不良事件10例其他5例接受Enbrel兩組患者基線(xiàn)特征SSZ+HCQ

（n=130）英夫利西（n=128）年齡（歲）52.9（13.9）51.1（13.3）女性101（78%）97（76%）癥狀持續(xù)時(shí)間（月）6.3（3.6）6.2（3.5）類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性85（65%）88（69%）基線(xiàn)DAS28評(píng)分5.98（0.96）5.91（0.93）基線(xiàn)健康評(píng)估問(wèn)卷評(píng)分

（HCQ）1.32（0.60）1.27（0.60）隨機(jī)分組時(shí)DAS28評(píng)分4.79（1.05）4.91（0.98）基線(xiàn)時(shí)服用糖皮質(zhì)激素10（8%）8（6%）數(shù)據(jù)顯示為平均數(shù)（SD）或患者數(shù)

（%）.結(jié)果與隨機(jī)分組時(shí)比較的應(yīng)答結(jié)果與入組時(shí)比較的應(yīng)答結(jié)果p=0·0107p=0·0160p=0·0817p=0·0266p=0·0424p=0·2044p=0·0275p=0·0226p=0·0156p=0·0257次要結(jié)果次要結(jié)果主要結(jié)果主要結(jié)果患者比例（%）254928157325845341539604225126171594828020406080EULAR

應(yīng)答良好EULAR

應(yīng)答良好或中度應(yīng)答ACR20ACR50ACR70ACR20ACR