新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)課件

第十三章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)

徐文方教授半個(gè)世紀(jì)之前，人們對在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，主要是通過大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)。靠這種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。但它的不可預(yù)見性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來越低，促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測性的更合理的研究方法。發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中，新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。近十年來，新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，優(yōu)良的新藥不斷問世，為世界制藥工業(yè)帶來了勃勃生機(jī)。新藥設(shè)計(jì)新技術(shù)…

第一節(jié)藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)徐文方教授13章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)1.以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動(dòng)劑阿芬他尼等。

近年來，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá)，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設(shè)計(jì)和研究提供了更準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn)?，F(xiàn)已知道，腎上腺能受體有a1、a2、bl、b2、b3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有m、k、s、d、e亞型等。孤兒受體(orphanreceptor)是近年來提出的一種新概念，是指其編碼基因與某一類受體家族成員的編碼有同源性，但目前在體內(nèi)還沒有發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的配基。孤兒受體的發(fā)現(xiàn)以及應(yīng)用逆向分子藥理學(xué)(reversemolecularpharmacology)建立孤兒受體篩選新藥的模型，為新藥開發(fā)提供了更多的有效手段。

2.以酶為靶點(diǎn)：

由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對靶酶有高度親和力和特異性。近年來，基于細(xì)胞代謝理論的指導(dǎo)，合理設(shè)計(jì)的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

近年來，酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域有：降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等一氧化氮(NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應(yīng)分子，在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。但過量產(chǎn)生或釋放時(shí)能介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過量生成。NO以及有關(guān)的NOS抑制劑的研究已成為近年來生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究的前沿領(lǐng)域之一。3.以離子通道為靶點(diǎn)：

帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息，構(gòu)成了生命過程的重要組成部分，保持著生物體中細(xì)胞與細(xì)胞間的有效聯(lián)系。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能，可用于疾病的治療。K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV01234這方面的研究近年來進(jìn)展較快。如：

作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑，如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。

III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。

4.以核酸為靶點(diǎn)：

人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)(antisensetechnology)抑制癌細(xì)胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo)，以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥物也正在開展。

二、藥物作用的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶點(diǎn)相互作用（阻斷或刺激）的能力有關(guān)。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個(gè)基本因素，一個(gè)是藥物到達(dá)作用部位的濃度，以藥物作用的動(dòng)力學(xué)時(shí)相（pharmacokineticphase）來描述。另一個(gè)重要因素是藥物與生物靶點(diǎn)的特異性結(jié)合，以藥物作用的藥效學(xué)時(shí)相（pharmcodynamicphase）來闡述。1.動(dòng)力學(xué)時(shí)相：

對于一個(gè)藥物來說，除了必須考慮它與生物靶點(diǎn)的相互作用之外，還要考慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除。藥物的結(jié)構(gòu)決定其物理化學(xué)性質(zhì)，理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過程。一個(gè)藥物結(jié)構(gòu)改變而引起療效的差異，很可能與影響其體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程有關(guān)。

2．藥效學(xué)時(shí)相：

結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機(jī)小分子經(jīng)吸收、分布到達(dá)其作用的生物靶點(diǎn)后，與受體生物大分子相互作用的結(jié)果。藥物與受體分子結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。

三、藥物一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學(xué)鍵連接，形成藥物-受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵的鍵能很大，結(jié)合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學(xué)鍵的情況。生長因子和受體…1．共價(jià)鍵結(jié)合：

這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機(jī)磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價(jià)鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。2．非共價(jià)鍵的相互作用：

化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價(jià)鍵，保持藥物與生物靶點(diǎn)的持久性結(jié)合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想的。而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對于形成的藥物和受體復(fù)合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。

帶有電荷的蛋白多肽鏈…藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵中最強(qiáng)的一種，是藥物受體復(fù)合物形成過程中的第一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。其他尚有多種非共價(jià)鍵形式，在藥物-受體相互作用過程中起著重要的作用。受體大多是蛋白質(zhì)。若一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥物的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當(dāng)接近到一定程度時(shí)，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復(fù)合物。

局部麻醉藥分子與受體相互作用模型…

四、藥物與受體相互作用的立體效應(yīng)由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí)，作用的原子或基團(tuán)間的距離對于相互的引力有重要的影響。藥物中官能團(tuán)間的距離，手征性中心及取代基空間排列的改變，均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合。由于受體和藥物都是三維實(shí)體，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)對藥物活性有較大的影響。幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍。藥物中光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。一般認(rèn)為，這類藥物需要通過三點(diǎn)與受體結(jié)合，如圖12-8中D-（-）腎上腺素通過下列三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合：1）氨基；2）苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基；3）側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（Zacopride）是通過拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（R）-異構(gòu)體為5-HT3受體的拮抗劑，而（S）-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動(dòng)劑。