思考林科會(huì)神內(nèi)課件

胞磷膽堿在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010神經(jīng)保護(hù)治療中指出：胞磷膽堿是一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，幾項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)其在腦卒中急性期的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，單個(gè)試驗(yàn)顯示無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Meta分析（4個(gè)試驗(yàn)共1372例患者）提示：腦卒中后24h內(nèi)口服胞磷膽堿的患者3個(gè)月全面恢復(fù)的可能性顯著高于安慰劑組，安全性與安慰劑組相似。中華神經(jīng)科雜志2010年2月第43卷第2期中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組胞磷膽堿Citicoline簡(jiǎn)介胞磷膽堿是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和膽堿組成的一種單核苷酸，是人體本身所具有的內(nèi)源性核苷酸。是細(xì)胞膜磷脂生物合成的中間體及限速酶。胞嘧啶核苷二磷酸—膽堿CDP-choline或cytidinediphosphatecholine二磷酸胞嘧啶—膽堿C14H25N4O11P2=487.3神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)

neuralcellmembrane細(xì)胞膜，又稱質(zhì)膜，包裹在細(xì)胞的外面，是細(xì)胞與外界環(huán)境的屏障，也是細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換和信息傳遞的通道。細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)：細(xì)胞膜膜蛋白膜脂糖（少量）磷脂cellmembranephospholipids糖脂膽固醇磷脂酰膽堿磷脂酰乙醇胺脂磷脂酰肌醇phosphatidylcholine細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)圖膽固醇磷脂磷脂占細(xì)胞膜脂質(zhì)總量的70%以上，且磷脂雙分子層構(gòu)成了細(xì)胞膜的主要骨架。神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的生理特點(diǎn)

大量存在于神經(jīng)組織中具有非常高的生物轉(zhuǎn)換率參與維持體內(nèi)的生理平衡維持細(xì)胞膜上的酶活性細(xì)胞內(nèi)信號(hào)和受體的連接參與神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)及傳遞藥理作用促進(jìn)磷脂的合成，保護(hù)和修復(fù)受損神經(jīng)元細(xì)胞膜，恢復(fù)細(xì)胞膜功能；同時(shí)減少FFA的聚積，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，改善患者的學(xué)習(xí)、注意和記憶功能。改善腦組織的能量代謝，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。對(duì)抗Aβ的沉積，改善神經(jīng)元變性和癡呆。臨床試驗(yàn)

ClinicalTrial

Gammans,R.E.,Sherman,D.G.ECCO2000studyofciticolinefortreatmentofacuteischemicstroke:Finalresults.25thInternationalStrokeConference,NewOrleans(USA),Feb2000.2000年第25屆國(guó)際卒中會(huì)議報(bào)告

899名發(fā)病24小時(shí)以內(nèi)的腦卒中患者，隨機(jī)口服胞磷膽堿2000mg/d（n=453）或安慰劑（n=446），療程為6周，然后隨訪6周。

降低62.1%1997-2000年美國(guó)四個(gè)臨床試驗(yàn)Meta-分析口服胞二磷膽堿對(duì)急性缺血性腦卒中病人的臨床試驗(yàn)Meta分析1,652randomizedpatients,1,372

fulfilledtheinclusioncriteria

隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究安慰劑（n=583)胞磷膽堿組（n=789)500mg/d,1000mg/d,2000mg/d,連續(xù)治療6周，12周時(shí)做出醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)Dávalos,A.,Castillo,J.,álvarez-Sabín,J.,Secades,J.J.,Mercadal,J.,López,S.,Cobo,E.,Warach,S.,Sherman,D.,Clark,W.M.,Lozano,R.Oralciticolineinacuteischemicstroke:anindividualpatientdatapoolinganalysisofclinicaltrials.Stroke2002,33:2850-7.1997-2000年美國(guó)四個(gè)臨床試驗(yàn)Meta-分析患者3個(gè)月后的量表評(píng)分結(jié)果研究個(gè)數(shù)患者例數(shù)OR值[IC95%]pNIHSS≤1413721.34[1.05;1.71]0.02mRS≤1413511.45[1.11;1.90]0.007BI≥95413721.28[1.03;1.59]0.003Recoveryrate25.2%inciticolinetreatedand20.2%inplacebotreatedpatients(p=0.0034).Thedoseshowingthelargestdifferencewithplacebowas2,000mg.

verywelltoleratedwith

noreportedsideeffect

Meta-分析，各變量均發(fā)現(xiàn)了顯著性差異,明顯提高病人康復(fù)率：Dávalos,A.,Castillo,J.,álvarez-Sabín,J.,Secades,J.J.,Mercadal,J.,López,S.,Cobo,E.,Warach,S.,Sherman,D.,Clark,W.M.,Lozano,R.Oralciticolineinacuteischemicstroke:anindividualpatientdatapoolinganalysisofclinicaltrials.Stroke2002,33:2850-7.腦卒中歐洲Meta-分析報(bào)告2002年歐洲卒中年會(huì)，胞磷膽堿治療腦卒中Meta-分析報(bào)告：8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，2063例腦卒中病人（胞磷膽堿1171例，對(duì)照組892例）。于發(fā)病14天內(nèi)用藥。主要終點(diǎn)指標(biāo)為遠(yuǎn)期死亡或殘障(Rankin≥3)，次要終點(diǎn)指標(biāo)為隨訪期末總死亡。結(jié)果提示:

遠(yuǎn)期死亡或殘廢的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低10.4%。認(rèn)為胞磷膽堿是一種有效的和安全的治療腦卒中的藥物。

SaverJL,WilterdinkJ.Cholineprecursorsinacuteandsubacutehumanstroke:ameta-analysis[J].SimposiumFerrer:ontheneuroprotectionroutes.Geneva.May312002.韓國(guó)09年試驗(yàn)韓國(guó)從06年到08年共收集4191例急性缺血性腦卒中患者，給予口服胞磷膽堿500-4000mg/d，連續(xù)治療6-12周。早期治療組(發(fā)病24h內(nèi)給予治療)：n=3736，其中125名患者口服12周;晚期治療組（發(fā)病24h以后給予治療)：n=455，其中125名患者口服12周;兩組中根據(jù)服用劑量不同分為：低劑量組（≤1000mg/d）、中劑量組（1000mg/d＜and≤2000mg/d）；高劑量組（＞2000mg/d）。MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea試驗(yàn)結(jié)果：兩組患者的神經(jīng)功能評(píng)分均顯著升高，且發(fā)病24h以內(nèi)給予口服胞磷膽堿效果更好；另外高劑量組及連續(xù)服用12周的患者獲得更大收益。安全性：共31例患者（0.73%）出現(xiàn)相關(guān)副作用，主要有皮疹、精神系統(tǒng)、消化道等副作用，無(wú)因不能耐受而停藥患者。提示：口服胞磷膽堿越早應(yīng)用，用藥量越大效果越好。MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea兩組神經(jīng)功能評(píng)分對(duì)照早期治療與晚期治療NIHSS評(píng)分變化對(duì)照早期治療與晚期治療BI生活指數(shù)評(píng)分變化對(duì)照MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea*p<0.05不同劑量神經(jīng)功能評(píng)分對(duì)照6周時(shí)不同劑量NIHSS評(píng)分變化對(duì)照6周時(shí)不同劑量BI評(píng)分變化對(duì)照MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,KoreaOngoingTrialAlarge(2,600planned)placebo-controlledtrialisnowunderwayat56centersinSpain,PortugalandGermany

toconfirmthefindingsofthesemeta-analyses:InternationalCiticolineonAcuteStroke:ICTUS.IschemicstrokepatientswithinNIHSS≥8aretreatedwith24h.Citicolineisgiven1,000mgi.v.b.i.d.for3days

thenp.o.b.i.d.for6weeks.The‘NINDSTPAfullrecoveryglobaloutcomestatisticat3monthsistheprimaryefficacyoutcome.Enrollmentiscontinuingwithtrialcompletionexpectedin2010.胞磷膽堿治療腦出血療效明顯對(duì)照組(n=19)治療組（n=20)：1000mg/天，口服2周試驗(yàn)結(jié)果顯示，加用胞磷膽堿治療能夠顯著改善腦出血患者的NIHSS評(píng)分，縮小血腫體積（P<0.01)。

NIHSS:美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

Secades,J.J.,álvarez-Sabín,etal.Citicolineinintracerebralhaemorrhage,adoubleblind,

randomized,placebo-controlled,multi-centrepilotstudy.CerebrovascDis2006,21:380-5.顯著改善癡呆患者的MMSE評(píng)分胞磷膽堿：口服600mg/d,連續(xù)治療1年退行性：n=129;血管性：n=124;混合性：n=61Lozano,R.Estudiodelaevolucióndeldeterioropsicoorgánicoenelanciano.TratamientoconCDP-colina.RevEspGeriatrGerontol1989,24(supl.1):65-72.**************p<0.01**p<0.005改善帕金森患者癥狀，減少左旋多巴用量

帕金森患者：n=61,口服胞磷膽堿500mg/d,14周；其中48位患者已經(jīng)在應(yīng)用左旋多巴治療。與治療第一天相比，加用胞磷膽堿后病人總體改善率達(dá)到35.95%，有顯著的臨床意義。Acosta,J.,Nombela,M.,Palao,A.,etalMulticentretrial:TreatmentofParkinson’sdiseasewithCDPcholine(citicholine).In:Newtrendsinclinicalneuropharmacology:Calciumantagonists,acuteneurology,headacheandmovementdisorders.D.Bartko,P.Turcáni,G.Stern(Eds.),JohnLibbey&Co.Ltd.,London,1988,289-96.改善帕金森患者癥狀，減少左旋多巴用量左旋多巴應(yīng)用小于2年的患者：42.12%出現(xiàn)癥狀改善，其中35.3%的患者左旋多巴使用量減少20%-100%。左旋多巴應(yīng)用兩年以上：19.08%患者癥狀改善，其中有10%的患者左旋多巴使用量減少25%-33%。結(jié)論：應(yīng)用胞磷膽堿能夠延遲疾病早期開始應(yīng)用左旋多巴的時(shí)間，對(duì)已經(jīng)服用左旋多巴的患者能夠穩(wěn)定或減少左旋多巴的用量。Acosta,J.,Nombela,M.,Palao,A.,etalMulticentretrial:TreatmentofParkinson’sdiseasewithCDPcholine(citicholine).In:Newtrendsinclinicalneuropharmacology:Calciumantagonists,acuteneurology,headacheandmovementdisorders.D.Bartko,P.Turcáni,G.Stern(Eds.),JohnLibbey&Co.Ltd.,London,1988,289-96.胞磷膽堿的抗抑郁作用入組患者40名健康對(duì)照組：n=10早發(fā)型AD(EOAD):n=10

遲發(fā)型AD（LOAD):n=10多梗死性癡呆：n=101000mg/天，連續(xù)3個(gè)月實(shí)驗(yàn)結(jié)果：所有患者的MMSE得分均有明顯提高，同時(shí)，漢密爾頓抑郁量表評(píng)估顯示該藥還有明顯的抗抑郁作用。

口服胞磷膽堿對(duì)癡呆患者的抗抑郁效果*p<0.02;**p<0.01;***p<0.005Cacabelos,R.,álvarez,X.A.,Franco,A.,Fernández-Novoa,L.,Caama,J.,DelValle-Inclán,F.TherapeuticeffectsofCDPcholineinAlzheimer’sdiseaseandmulti-infarctdementia:Psychometricassessmentandimmunefunction.AnnPsychiatr1992,3:233-45.安全性研究N=2817

具有各種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄖ饕歉鱾€(gè)階段的認(rèn)知功能障礙患者）應(yīng)用時(shí)間：15-60天平均應(yīng)用劑量：600mg/d，OR5.01%有相關(guān)副作用（3.6%為胃腸道不適），無(wú)因不能耐受副作用而停止服藥患者。結(jié)論：卓越耐受性，副作用很少且輕微。Lozano,R.EfficacyandsafetyoforalCDP-choline.Drugsurveillancestudyin2817cases.Arzneimittelforschung1983,33(II):1073-80.