苯丙酮尿癥培訓(xùn)課件

苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)是一種常染色體隱性遺傳疾病，是由于苯丙氨酸羥化酶基因突變導(dǎo)致酶活性降低，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔瑢?dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿中大量排出。PKU是先天性氨基酸代謝障礙中最為常見(jiàn)的一種，臨床主要表現(xiàn)為智能發(fā)育落后，皮膚、毛發(fā)色素淺淡和鼠尿臭味。其發(fā)病率隨種族和地域而異，我國(guó)1／11000。發(fā)病機(jī)制

苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)是人體必需的氨基酸之一，正常小兒每日需要的攝人量約為200-500mg，其中1／3供合成蛋白，2／3則通過(guò)肝細(xì)胞中苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase，PAH)的作用轉(zhuǎn)化為酪氨酸，以合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等，僅有少量的Phe經(jīng)過(guò)次要代謝途徑，在轉(zhuǎn)氨酶作用下轉(zhuǎn)變成苯丙酮酸，其代設(shè)謝途徑見(jiàn)（圖-1）。注：PAH：苯丙氨酸羥化酶，BH4：四氫生物蝶呤(tetrabioptehn，)，BH2：二氫生物蝶呤，GTP—CH：鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水合酶，6—PTS：6—丙酮酰四氫蝶呤合成酶，DHPR：二氫生物蝶呤還原酶

由于患兒苯丙氨酸羥化酶活性降低，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，?dǎo)致苯丙氨酸在血液、腦脊液及組織中的濃度極度增高，通過(guò)旁路代謝產(chǎn)生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對(duì)頭羥基苯乙酸，高濃度的Phe及其代謝物導(dǎo)致腦損傷。人類(lèi)苯丙氨酸羥化酶基因位于第12染色體（12q22-12q24），基因全長(zhǎng)約90kb,有13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，成熟的mRNA約2.4kb，編碼451個(gè)氨基酸。通過(guò)對(duì)PKU患者進(jìn)行基因分析，在中國(guó)人群中已發(fā)現(xiàn)100種以上不同基因突變類(lèi)型。苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸的過(guò)程中，除需PAH外，還必須有四氫生物蝶呤(tetrabiopterin，B11)作為輔酶參與。人體內(nèi)的BH4是由鳥(niǎo)苷三磷酸(GTP)，經(jīng)過(guò)鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水合酶(GTP—CH)、6—丙酮酸四氫蝶呤合成酶(6—PTS)和二氫生物蝶呤還原酶(DHPR)等一系列酶的催化而合成。PAH、GTP—CH、DHPR三種酶的編碼基因分別定位于12q24．1、14q11，4p15．1—p16．1；而對(duì)6—PTS編碼基因的研究尚在進(jìn)行中。上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸發(fā)生異常累積。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等芳香族氨基酸在催化過(guò)程中所必需的共同輔酶，缺乏時(shí)不僅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羥色胺等重要神經(jīng)遞質(zhì)的合成受阻，進(jìn)一步加重神經(jīng)系統(tǒng)的功能損害。臨床表現(xiàn)

出生時(shí)患兒正常，隨著進(jìn)奶以后，一般在3—6個(gè)月時(shí)，即可出現(xiàn)癥狀，1歲時(shí)癥狀明顯。

1．神經(jīng)系統(tǒng)智能發(fā)育落后最為突出，智商常低于正常。早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不安、多動(dòng)或嗜睡、萎靡、孤僻等；少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高、腱反射亢進(jìn)，出現(xiàn)驚厥(約25％)，繼之智能發(fā)育落后日漸明顯，80％有腦電圖異常。BH4缺乏型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重，常見(jiàn)肌張力減低、嗜睡、驚厥，如不經(jīng)治療，常在幼兒期死亡。

2．皮膚患兒在出生數(shù)月后因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)由黑變黃，皮膚白晢。皮膚濕疹較常見(jiàn)。

3．體味由于尿和汗液中排出較多苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。實(shí)驗(yàn)室檢查

1．新生兒期篩查新生兒喂奶3～7日，采集足跟末梢血，吸在厚濾紙上，晾干后寄送到篩查中心。采用Guthrie細(xì)菌生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)半定量測(cè)定，進(jìn)行苯丙氨酸濃度測(cè)定。如Phe濃度大于切割值，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步檢查和確診。2.苯丙氨酸濃度測(cè)定：正常濃度＜120umol／L(2mg／dl)，經(jīng)典型PKU＞1200umol／L(12mg／dl)，中度PKU＞360umol／L～＜1200umol／L，輕度HPA＞120umol／L～＜360umol／L，。3.．尿蝶呤分析應(yīng)用高壓液相層析(HPLC)測(cè)定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，鑒別各型PKU。典型PKU患兒尿中蝶吟總排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤比值正常；DHPR缺乏的患兒蝶呤總排出量增加，四氫生物蝶呤減少；6—PTS缺乏的患兒則新蝶吟排出量增加，其與生物蝶呤的比值增高；GTP—CH缺乏的患兒其蝶吟總排出量減少。4.DHPR活性測(cè)定二氫生物蝶呤還原酶(DHPR)缺乏時(shí)該酶活性明顯降低。5.DNA分析該技術(shù)近年來(lái)廣泛用于PKU診斷、雜合子檢出和產(chǎn)前診斷。但由于基因的多態(tài)性，分析結(jié)果務(wù)須謹(jǐn)慎。診斷

根據(jù)智力落后、頭發(fā)由黑變黃，特殊體味和血苯丙氨酸升高，排除四氫生物喋呤缺乏癥就可以確診。治療

1.診斷一旦明確，應(yīng)盡早給予積極治療，主要是飲食療法。開(kāi)始治療的年齡越小，預(yù)后越好。2.低苯丙氨酸飲食由于苯丙氨酸是合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，完全缺乏時(shí)亦可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此對(duì)嬰兒可喂給特制的低苯丙氨酸奶粉，待血苯丙氨酸濃度降至理想濃度時(shí)（表-1），可逐漸少量添加天然飲食，其中首選母乳，因母乳中血苯丙氨酸含量?jī)H為牛奶的1／3。較大嬰兒及兒童可加入牛奶、粥、面、蛋等，添加食品應(yīng)以低蛋白、低苯丙氨酸為原則，其量和次數(shù)依據(jù)血苯丙氨酸濃度而定。Phe濃度過(guò)高或過(guò)低將影響生長(zhǎng)發(fā)育。表-1不同年齡血苯丙氨酸理想控制范圍年齡血苯丙氨酸濃度（mmol／L）年齡血苯丙氨酸濃度（mmol／L）0～3歲0.12～0.2412～16歲0.18～0.63～9歲0.18～0.36＞16歲0.18～0.99～12歲0.18～0.483.每個(gè)患兒對(duì)苯丙氨酸的耐受量不同，故在飲食治療中，仍需定期測(cè)定血苯丙氨酸濃度，根據(jù)患兒具體情況調(diào)整食譜，避免苯丙氨酸增高或缺乏。低苯丙氨酸飲食治療至少持續(xù)至青春期。終生治療對(duì)患者更有益。4.成年女性患者在懷孕前應(yīng)重新開(kāi)始飲食控制，血苯丙氨酸應(yīng)控制在0．12mmol／L～0．36mmol／L，直至分娩，避免母親高苯丙氨酸血癥影響胎兒。5.對(duì)有本病家族史的夫婦及先證者可進(jìn)行DNA分析，再生育時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前基因診斷。6.對(duì)診斷為BH4缺乏的患者，需補(bǔ)充BH4、5-羥色胺和L-DOPA，二氫生物蝶啶還原酶缺乏癥采用飲食限制苯丙氨酸攝入、5-羥