STORM研究介紹文檔

醫(yī)脈通：ASCO上公布的STORM研究評(píng)估了索拉非尼用于肝細(xì)胞性肝癌切除或射頻術(shù)后輔助治療的療效和安全性。您能否為我們簡(jiǎn)單介紹一下這項(xiàng)研究？近年來，肝癌輔助治療研究取得了哪些進(jìn)展？秦叔逵教授：這項(xiàng)研究是一項(xiàng)失敗的研究，研究的初衷是希望早期的肝癌經(jīng)過手術(shù)切除或者射頻術(shù)后，口服索拉非尼能夠預(yù)防或者推遲肝癌的復(fù)發(fā)。但是現(xiàn)在看來這項(xiàng)試驗(yàn)沒有達(dá)到它預(yù)期的效果，與安慰劑相比，無論是復(fù)發(fā)率還是復(fù)發(fā)時(shí)間都沒有改善。這個(gè)結(jié)果出乎意料，卻也在意料之中。為什么這樣說呢？因?yàn)楦伟┦且环N非常復(fù)雜的腫瘤，是同一個(gè)病人、在同一個(gè)時(shí)間、在同一個(gè)臟器具有兩種性質(zhì)不同的疾病，既有高度惡性的肝癌，也有肝炎、肝硬化的背景。兩種疾病互相影響，惡性循環(huán)，所以在整個(gè)診斷治療的過程中，不能夠顧此失彼。在這項(xiàng)研究中，它就沒有重視對(duì)肝炎、肝硬化的預(yù)防，沒有提到要用抗病毒藥物、保肝藥物、利膽藥物等。第二個(gè)失敗的原因是，東西方肝癌有很大的差異，比如說中國(guó)和韓國(guó)的肝癌主要是乙肝病毒感染，而歐美主要是丙肝病毒引起。在我們國(guó)家還有水的污染、酗酒的問題、黃曲霉素的問題，而在西方國(guó)家主要是代謝性肝病引起的肝癌在逐步的增多。因此，東西方肝癌不論在發(fā)病原因上、臨床表現(xiàn)和進(jìn)程上、臨床分期和治療策略上都有很大的不同。而這種不同已經(jīng)很明顯的影響到預(yù)后。因此，我們認(rèn)為應(yīng)該把東西方肝癌當(dāng)作兩種疾病來看待，而這項(xiàng)研究卻將東西方肝癌混為一談。第三個(gè)失敗的原因是這項(xiàng)研究的策略不對(duì)。本來早期肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率就比較低，而且血管侵犯和其他的機(jī)會(huì)就比較少，這個(gè)時(shí)候再想做錦上添花非常難。失敗的原因與選擇的病例有關(guān)。選擇早期的肝癌不如選擇中期的肝癌，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較大的肝癌會(huì)更好。第四個(gè)方面就是索拉非尼也好，其他的抗血管生成藥物也好，沒有一個(gè)分子標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)它的療效或者預(yù)測(cè)它的毒性。以不變的一種藥物來預(yù)防所有類型肝癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是很困難的。未來應(yīng)該研究索拉非尼的分子maker，以此篩選出可能有效的患者。胃癌的治療中化療占據(jù)重要地位，在肝癌的治療中化療也要占據(jù)重要地位。全世界都在討論高效低毒的新一代化療藥物包括奧沙利鉑、吉西他濱、卡培他濱可能在肝癌治療中占據(jù)重要位置，那么在輔助治療當(dāng)中，也應(yīng)該占據(jù)重要位置。而這個(gè)研究只用了索拉非尼，這也可能是研究失敗的原因之一。還有一些其他的原因，比如在治療中分層因素是否做得很好等等，這樣的失敗是早就預(yù)料到的。我們中心參加了STORM研究，在最初的研討會(huì)上，我曾經(jīng)給拜耳的研究PI和醫(yī)學(xué)部提出過，但是沒有引起他們足夠的重視。等到這個(gè)試驗(yàn)失敗以后，他們才告訴我，你提的這個(gè)想法現(xiàn)在看來是正確的。當(dāng)然，亡羊補(bǔ)牢為時(shí)不晚，在今后的研究中，特別是輔助治療的研究中，我們需要吸取過去失敗的教訓(xùn)，也要結(jié)合已有的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于肝癌來說，晚期肝癌取得了索拉非尼這樣的靶向治療的進(jìn)步，也取得了含奧沙利鉑FOLFOX4方案的進(jìn)步，將來我們很希望能在輔助治療中啟動(dòng)一些研究，來預(yù)防肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)有一些專家比如陳建教授等應(yīng)用含奧沙利鉑的方案來作為預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的嘗試，初步看來苗頭很好，所以我個(gè)人認(rèn)為未來化療或者化療聯(lián)合抗血管生成治療用于肝癌的輔助治療是值得我們?nèi)ヌ接懙?。用于手術(shù)切除或局部消融后無可檢測(cè)疾病的肝細(xì)胞癌（HCC）患者治療的III期STORM試驗(yàn)，未能達(dá)到無復(fù)發(fā)生存的主要終點(diǎn)。安全性數(shù)據(jù)與Nexavar已知的屬性一致。衛(wèi)生部：《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》解讀中華普通外科雜志

2012-09-05

發(fā)表評(píng)論(2人參與)

分享文章作者：高杰

朱繼業(yè)

原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重危害人類生命健康的重大疾病之一。據(jù)2008年最新統(tǒng)計(jì)，每年全球新患肝癌人數(shù)為74.8萬人，因肝癌死亡者高達(dá)69.6萬人，位居全球男性和女性惡性腫瘤發(fā)病率的第5位和第7位，而死亡原因高居第2位和第6位。全球新發(fā)肝癌病例中有50%發(fā)生在中國(guó)，我國(guó)的肝癌診療形勢(shì)十分嚴(yán)峻。根據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌死亡率在各種癌癥死亡率中居第2位。

國(guó)際上有多個(gè)治療原發(fā)性肝癌的指南，例如，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)、美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD)、巴塞羅那肝癌小組(Barcelona-ClinicLiverCancerGroup，BCLC)、亞太肝病學(xué)會(huì)(AsianPacificAssociationfortheStudyoftheLiver，APASL)、日本肝病學(xué)會(huì)(JapanSocietyofHepatology，JSH)制定的治療指南等，但由于中國(guó)肝癌患者的特殊性，這些指南沒有一個(gè)能被我國(guó)醫(yī)生完全接受。為規(guī)范我國(guó)原發(fā)性肝癌的臨床診療行為，進(jìn)一步提高肝癌的總體療效和改善患者的預(yù)后，衛(wèi)生部組織專家經(jīng)過認(rèn)真的研究和討論，2011年9月制定并頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》。

一、原發(fā)性肝癌的篩查監(jiān)測(cè)及診斷

原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcmoma，HCC)、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)和肝細(xì)胞癌一肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌混合型等不同病理類型。由于其中HCC占到90%以上，故本規(guī)范中所指的“肝癌”主要是指HCC。

我國(guó)肝癌的發(fā)病病因復(fù)雜，但也有特定的因素，主要有肝炎病毒感染，特別是乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)，還有食物污染、長(zhǎng)期酗酒，其他肝臟代謝性疾病、自身免疫性疾病以及隱原性肝病等。本規(guī)范強(qiáng)調(diào)肝癌的早期篩查和早期監(jiān)測(cè)，這在國(guó)內(nèi)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中便于實(shí)施，對(duì)于肝癌的早期診斷、早期治療和長(zhǎng)期生存尤為重要。

常規(guī)篩查和監(jiān)測(cè)指標(biāo)主要包括血清甲胎蛋白(αfetalprotein，AFP)和肝臟超聲檢查(ultro-sound，US)。近來，有些歐美學(xué)者認(rèn)為AFP的敏感性和特異性不高，2010版AASLD指南已不再將AFP作為篩查指標(biāo)，但是我國(guó)的HCC大多與HBV感染有關(guān)，與西方國(guó)家HCC致病因素不同（多為HCV、酒精和代謝性因素），結(jié)合我國(guó)的國(guó)情和研究結(jié)果，本規(guī)范仍將AFP作為常規(guī)監(jiān)測(cè)篩查的指標(biāo)。對(duì)有探索價(jià)值的肝癌監(jiān)測(cè)篩查的新指標(biāo)的研究，鼓勵(lì)開展臨床與基礎(chǔ)研究予以探索和更新。

肝癌的診斷是進(jìn)一步治療的前提條件。標(biāo)準(zhǔn)仍以病理學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，包括肝臟占位病變或肝外轉(zhuǎn)移病灶或手術(shù)切除組織標(biāo)本經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查確診。但由于一些特殊原因無法獲取組織標(biāo)本或細(xì)胞學(xué)檢查的，目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的所有實(shí)體腫瘤中，惟有HCC可采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合我國(guó)的國(guó)情、既往的國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)和臨床實(shí)際，制定規(guī)范的專家組提議要從嚴(yán)掌握和聯(lián)合分析，要求當(dāng)同時(shí)滿足以下條件中的1+2(1)兩項(xiàng)或者1+2(2)+3三項(xiàng)時(shí)，可以確立HCC的臨床診斷：

1．具有肝硬化以及HBV和（或）HCV感染[HBV和（或）HCV抗原陽性]的證據(jù)。

2．典型的HCC影像學(xué)特征：同期多排計(jì)算機(jī)斷層掃描(computedtomography，CT)和（或）動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）檢查顯示肝臟占位在動(dòng)脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化，而靜脈期或延遲期快速洗脫。(1)如果肝臟占位直徑≥2cm，CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查中有一項(xiàng)顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，即可診斷HCC；(2)如果肝臟占位直徑為1—2cm，則需要CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查都顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，方可診斷HCC，以加強(qiáng)診斷的特異性。

3．血清AFP≥400ug/L持續(xù)1個(gè)月或≥200ug/L持續(xù)2個(gè)月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動(dòng)性肝病及繼發(fā)性肝癌等。

盡管本規(guī)范制定了明確的HCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于疾病本身的多樣性和不確定性，臨床上具體病例仍需仔細(xì)鑒別、嚴(yán)密追蹤或建議做選擇性肝動(dòng)脈造影或進(jìn)行肝穿刺活檢。針對(duì)肝癌的分類和臨床上眾多的分期系統(tǒng)，本規(guī)范確定了應(yīng)用2005年WHO制定的肝和肝內(nèi)膽管腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)以及國(guó)際抗癌聯(lián)盟(union

forInternationalCancerControl，UICC)的TNM分期（2010年修訂）和BCLC分期（2010年修訂），相信在規(guī)范原發(fā)性肝癌的診療行為方面，會(huì)起到非常積極的作用。

二、綜合系統(tǒng)治療是肝癌治療的趨勢(shì)

我國(guó)HCC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，且多有慢性肝病的背景。單一手術(shù)或其他治療難以解決所有問題，有必要采取多學(xué)科綜合治療。隨著對(duì)原發(fā)性肝癌發(fā)病機(jī)制和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的深入研究，我國(guó)對(duì)肝癌的治療已由原來的單一治療階段步入了多學(xué)科綜合系統(tǒng)治療，這種國(guó)內(nèi)今后的治療趨勢(shì)一定會(huì)大大提高我國(guó)原發(fā)性肝癌患者的長(zhǎng)期生存率，降低病死率。

例如一直以來，外科大夫?qū)τ诟闻K腫瘤個(gè)個(gè)以手術(shù)切除為首選，現(xiàn)在經(jīng)過對(duì)患者進(jìn)行綜合的評(píng)價(jià)和客觀的分析，包括腫瘤的大小、數(shù)目以及有沒有遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移和患者的全身情況等，手術(shù)治療已成為肝癌綜合治療方法中的選擇之一。

本規(guī)范強(qiáng)調(diào)多學(xué)科共同參與的治療理念。國(guó)外在90年代就已經(jīng)建立多學(xué)科的規(guī)范化治療中心，而我國(guó)仍未建立。此次規(guī)范的出臺(tái)是希望通過借鑒國(guó)外的一些先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，建議進(jìn)一步推行由多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)(multi-disciplinaryteam，MDT)對(duì)患者進(jìn)行客觀評(píng)估，為患者制定最佳的個(gè)體化治療方案。

綜合系統(tǒng)治療包括手術(shù)治療（肝切除術(shù)、肝移植術(shù)）、局部治療（局部消融治療、肝動(dòng)脈介入治療）、放射治療、系統(tǒng)全身治療（分子靶向藥物治療、系統(tǒng)全身化療、中醫(yī)藥治療、生物治療、基礎(chǔ)肝病和抗病毒治療等）。

三、肝癌切除術(shù)與肝移植術(shù)的選擇

國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)：可手術(shù)切除的中晚期HCC患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率顯著高于非手術(shù)或姑息治療者。本規(guī)范同國(guó)際上所有肝癌診療指南一樣，規(guī)定了適合手術(shù)切除的肝癌，仍然首選肝癌切除術(shù)。在全力追求切除徹底性和安全性的前提下，做好術(shù)前肝功能儲(chǔ)備情況的全面評(píng)估和適應(yīng)征的選擇、手術(shù)中技術(shù)的改進(jìn)和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治。

不管腫瘤的大小、多少、有無門靜脈或肝靜脈癌栓或膽管癌栓，一般肝功能Child-Pugh評(píng)分為A級(jí)、肝靜脈壓力梯度(hepaticveinpressuregradient，HVPG)<12mmHg且吲哚氰綠15min滯留率(ICG15)<20%，在此基礎(chǔ)上，可再利用影像學(xué)技術(shù)估算預(yù)期切除后的余肝體積，余肝體積占標(biāo)準(zhǔn)肝體積的40%以上的患者，建議手術(shù)切除。

目前，對(duì)肝癌的外科治療是否選擇肝移植術(shù)的爭(zhēng)議焦點(diǎn)在于可切除的局限性肝癌且肝功能代償良好（Child-PughA級(jí)）的患者是否進(jìn)行肝移植。而對(duì)于肝癌合并肝硬化，肝功能失代償（Child-PughC級(jí)），且符合移植條件，首選肝移植術(shù)毫無爭(zhēng)議。根據(jù)中國(guó)肝移植注冊(cè)系統(tǒng)權(quán)威統(tǒng)計(jì)，截至2012年7月1日，我國(guó)肝移植登記總例數(shù)22244例，其中肝癌肝移植的患者約占50%。

我國(guó)在沿用國(guó)際上肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大了肝癌肝移植的適應(yīng)證，為眾多肝癌患者提供了根治的可能和長(zhǎng)期生存的希望。但我們同時(shí)也應(yīng)該看到，在供肝日益稀缺的國(guó)情下，在國(guó)內(nèi)肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一的情況下，我們?nèi)詰?yīng)對(duì)中晚期肝癌肝移植采取“不提倡、不優(yōu)先”的原則，以期為可能獲得長(zhǎng)期生存的良性肝病患者和早期肝癌患者獲得供肝的機(jī)會(huì)。

需要進(jìn)一步說明的是，本指南對(duì)于肝臟功能較好，能夠耐受肝切除手術(shù)的患者暫不列入肝移植適應(yīng)證中。對(duì)于肝癌肝移植的適用標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)專家組充分討論，本指南推薦采用加州大學(xué)舊金山分校(UniversityofCalifornia，SanFrancisco，UCSF)標(biāo)準(zhǔn)，即單個(gè)腫瘤直徑≤6.5cm，或多發(fā)腫瘤數(shù)目≤3個(gè)且每個(gè)腫瘤直徑均≤4.5cm、所有腫瘤直徑總和≤8cm，不伴有血管和淋巴結(jié)的侵犯。

四、外科手術(shù)與局部治療的選擇

局部治療手段中的消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對(duì)腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融(radio-frequencyablation，RFA)、微波消融(microwaveablation，MWA)、冷凍治療(cryoablation)、高功率超聲聚焦消融(highintensityfocusedultrasound，HIFU)以及無水乙醇注射治療(percutaneousethanolinjection，PEI)。

消融治療與肝癌手術(shù)切除、肝移植并列為可能根治肝癌的有效治療手段，其有嚴(yán)格的適應(yīng)證和禁忌證，具有良好的療效。目前，對(duì)于5cm以下的肝癌是首選外科治療還是經(jīng)皮消融治療，臨床上存在爭(zhēng)議。近年來不斷有文獻(xiàn)報(bào)道RFA和MWA微創(chuàng)、安全、療效滿意，在治療小肝癌方面可以獲得與手術(shù)切除相近的遠(yuǎn)期生存療效。就治療效果而言，有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示消融治療和手術(shù)切除者的生存率沒有明顯差別，但在無瘤生存期及復(fù)發(fā)率方面，手術(shù)更具優(yōu)勢(shì)。

根據(jù)本規(guī)范的建議，對(duì)于單個(gè)腫瘤直徑<5cm或腫瘤數(shù)目2~3個(gè)、腫瘤最大直徑≤3cm的患者，首先建議手術(shù)切除治療。依據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于其中腫瘤最大直徑≤3cm的患者，也可考慮消融治療。對(duì)于體積較大的肝癌(>5cm)，是否可以多位點(diǎn)或分次消融或開腹或腹腔鏡下消融，缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可供參考，不作推薦。

局部治療中的肝動(dòng)脈介入治療，包括經(jīng)動(dòng)脈灌注化療(transcatheterarterialinfusionchemotherapy，TAI)、肝動(dòng)脈栓塞（transcatheterarerialembolization，TAE）、肝動(dòng)脈栓塞化療(transcatheterarterialchemoembolization，TACE)等，適用于(1)不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者；(2)可以手術(shù)切除，但由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)的患者。對(duì)于上述患者，介入治療可以作為非手術(shù)治療中的首選方法。

規(guī)范明確指出：國(guó)內(nèi)的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，肝動(dòng)脈介入治療對(duì)于包膜比較完整的巨塊型肝癌和大肝癌具有一定的效果，但是對(duì)于可以手術(shù)切除的肝癌，優(yōu)先選擇外科切除。但肝癌切除術(shù)后或肝移植術(shù)后，經(jīng)病理證實(shí)有血管侵犯的肝癌或不能確定病灶徹底切除的患者，為了防治肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，根據(jù)患者術(shù)后的恢復(fù)情況，可以考慮TAI或TACE治療。

五、外科手術(shù)與其他治療手段的選擇

放射治療和全身化療是惡性腫瘤的基本治療手段，是臨床上常用的姑息性治療肝癌的手段。雖然以往的經(jīng)驗(yàn)顯示放療和化療的療效欠佳，但隨著現(xiàn)代精確放療技術(shù)的發(fā)展和新一代化療藥物的相繼問世，放、化療對(duì)于合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者、病變雖局限但不適合手術(shù)治療和TACE患者、合并門靜脈主干或下腔靜脈癌栓患者有了控制病情和生存獲益的價(jià)值。

分子靶向藥物治療肝癌已成為新的研究熱點(diǎn)，受到高度的關(guān)注和重視。多項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究證明，分子靶向藥物索拉非尼能夠延緩HCC的進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期，且安全性較好引。日前，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國(guó)FDA和我國(guó)SFDA等批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC。

另外，關(guān)于索拉非尼作為根治性切除術(shù)或局部消融后輔助治療的研究、肝癌肝移植患者術(shù)后早期應(yīng)用索拉非尼能否延長(zhǎng)生存期的研究、有血管侵犯的肝癌切除術(shù)后患者早期應(yīng)用索拉非尼能否預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究、索拉非尼與肝動(dòng)脈介入治療聯(lián)合應(yīng)用的研究在一些大中心正在進(jìn)行中。其他新的分子靶向藥物也值得期待。

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