心源性卒中的抗栓治療課件

TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversityTheSecondClinicalMedicalSchoolofNanjingMedicalUniversity課程標(biāo)題心源性卒中的抗栓治療1心源性卒中的抗栓治療缺血性卒中的病因分布2心源性卒中的抗栓治療不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死缺血性中風(fēng)/TIA嚴(yán)重下肢缺血心血管死亡動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成血栓形成動(dòng)脈粥樣斑塊—白色血栓—紅色血栓—血管事件3心源性卒中的抗栓治療聯(lián)合抗栓的概念聯(lián)合抗栓雙抗抗白色血栓抗紅色血栓阿司匹林氯吡格雷4心源性卒中的抗栓治療常用的抗栓藥物抗血小板抗凝阿斯匹林氯吡格雷華法令阿加曲班達(dá)吡加群西洛他唑

5心源性卒中的抗栓治療動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的差別白血栓“動(dòng)脈血栓”紅血栓“靜脈血栓”

高流速 低流速纖維蛋白紅細(xì)胞紅細(xì)胞纖維蛋白血小板血小板房顫患者的心房血栓屬于靜脈血栓，血栓脫落是發(fā)生卒中的主要原因心源性卒中的抗栓治療凝血因子因子I：纖維蛋白原因子II：凝血酶原因子III：組織因子因子IV：鈣因子(Ca2+)因子V：促凝血球蛋白原，因子VII：促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶激酶因子VIII：抗血友病因子A（AHFA)血小板輔助因子I，因子IX：抗血友病因子B(AHFB)，因子X：自體凝血酶原C因子XI：抗血友病球蛋白C因子XII：表面因子因子XIII：血纖維穩(wěn)定因子7心源性卒中的抗栓治療

內(nèi)源

外源ⅫⅫa組織凝血活酶Ⅲ+ⅪⅪaⅦ

血小板活化聚集ⅨⅨaⅩⅧⅧⅤⅤⅩaⅩⅢ

凝血酶原Ⅱ凝血酶ⅡaⅩⅢa

纖維蛋白原Ⅰ纖維蛋白Ⅰa

纖維蛋白網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+紅色血栓形成過程8心源性卒中的抗栓治療凝血常規(guī)項(xiàng)目名稱參考值PT血漿凝血酶原時(shí)間測(cè)定9.0~13.0sINR國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.75~1.30APTT活化部分凝血酶原時(shí)間測(cè)定20.0~40.0sTT凝血酶時(shí)間14.0~21.0sFIB血漿纖維蛋白原2.0~4.0g/LFDP纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物

<5ug/LDDI

血漿D-D二聚體<59mg/L9心源性卒中的抗栓治療PT的臨床意義PT的過程中需要Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子的參與

，而Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子在肝臟合成，需維生素K參與。當(dāng)肝功能損害或使用維生素K拮抗劑時(shí)可導(dǎo)致PT延長(zhǎng)。血液呈高凝狀態(tài)時(shí)、心梗、腦血栓形成時(shí)PT縮短。10心源性卒中的抗栓治療INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)國(guó)際敏感度指標(biāo)INRPT患者正常PT的均值ISI凝血酶原時(shí)間11心源性卒中的抗栓治療凝血酶時(shí)間（thrombintime，TT）TT是指在血漿中加入標(biāo)準(zhǔn)化的凝血酶原后血液凝固的時(shí)間。延長(zhǎng)見于：

肝素或類肝素物質(zhì)增多、血漿抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性增高、凝血酶抑制劑的應(yīng)用。12心源性卒中的抗栓治療活化部分凝血活酶時(shí)間

（activatedpartialthromboplastintimeAPTT）反映血漿中凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ水平，是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)。常用APTT對(duì)肝素抗凝治療進(jìn)行監(jiān)控。

延長(zhǎng)見于：

a、凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ缺乏

b、凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ及纖維蛋白原減少

c、有肝素等抗凝物質(zhì)存在

d、纖維蛋白原降解產(chǎn)物增多.

e、DIC。13心源性卒中的抗栓治療

內(nèi)源

外源ⅫⅫa組織凝血活酶Ⅲ+ⅪⅪaⅦ

血小板活化聚集ⅨⅨaⅩⅧⅧⅤⅤⅩaⅩⅢ

凝血酶原Ⅱ凝血酶ⅡaⅩⅢa

纖維蛋白原Ⅰ纖維蛋白Ⅰa

纖維蛋白網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+APTTPTTT14心源性卒中的抗栓治療中國(guó)房顫患者人數(shù)高達(dá)800萬房顫占同期心血管住院患者的比例逐年上升25201510501999年8.65%7.65%2001年患者比例（%）7.90%2000年1980至1992年，每年房顫患病數(shù)量從130萬上升至310萬。1982至1993年，出院診斷房顫患者從30.6/1000上升至59.5/1000。13億人口房顫患病率0.77%胡大一,等.中華全科醫(yī)師雜志.2006;5(1):5-7.JEpidemiol2008;18(5):209-21615心源性卒中的抗栓治療中國(guó)非瓣膜性房顫患者卒中

的患病率隨年齡而增高years0510152025Prevalence(%)30>4040～4960～6950-5970～79>80HUD,etal.ChinJInternMed,2003;42:157-161心源性卒中的抗栓治療應(yīng)用抗凝藥的多中心研究17心源性卒中的抗栓治療CHA2DS2-VASc評(píng)分辦法

危險(xiǎn)因素分值主要危險(xiǎn)因素：充血性心力衰竭/左心室功能不全1高血壓1年齡75歲2糖尿病1卒中/TIA/血栓史2次要危險(xiǎn)因素：血管病變1年齡65-74歲1性別（女性）1總分9注:CHA2DS2-VASc≥2分的患者推薦使用口服抗凝藥物（OAC）；CHA2DS2-VASc為1分的患者應(yīng)使用OAC或阿司匹林但更傾向OAC;CHA2DS2-VASc為0分可婦幼阿司匹林或不進(jìn)行抗栓治療；TIA：短暫腦缺血發(fā)作。18心源性卒中的抗栓治療HAS-BLED評(píng)分方法首字母危險(xiǎn)因素

分值H高血壓1A腎功能或肝功能異常（每項(xiàng)一分）1或2S卒中1B出血1L不穩(wěn)定的INR1E高齡（年齡>65歲）1D藥物或飲酒（每項(xiàng)1分）1或2總分值9

注：HAS-BLED評(píng)分≥3分為出血高危組，啟動(dòng)口服抗凝藥物或阿司匹林治療后均須密切隨訪；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值。19心源性卒中的抗栓治療引自2011年ESC房顫登記研究（RELY-AF）的初步結(jié)果在中國(guó)，CHADS2≥2的患者中，

僅10％服用了口服抗凝藥，低于非洲與印度*******與北美比較:P≤0.005心源性卒中的抗栓治療中國(guó)的INR達(dá)標(biāo)率低，>50％患者的INR不到2.021心源性卒中的抗栓治療治療窗1國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)比值比2158105013456720腦卒中顱內(nèi)出血華法林的治療窗狹窄ACC/AHA/ESCguidelines:FusterVetal.Circulation2006;114:e257–354&EurHeartJ2006;27:1979–203022心源性卒中的抗栓治療華法林臨床應(yīng)用的局限性需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)緩慢起效/失效華法林抵抗藥物－藥物相互作用藥物－食物相互作用狹窄的治療窗

(INR范圍2.0–3.0)華法林的局限性導(dǎo)致其臨床應(yīng)用困難頻繁的劑量調(diào)整抗凝效果不可預(yù)測(cè)心源性卒中的抗栓治療對(duì)新藥的需求達(dá)比加群阿加曲班利伐沙班阿派沙班24心源性卒中的抗栓治療幾種抗凝藥作用靶點(diǎn)低分子肝素華法林阿加曲班達(dá)比加群

維生素K-----凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ

抗凝血因子Ⅹa!!!,抗凝血因子Ⅱa!可逆性凝血因子Ⅱ抑制劑可逆性凝血因子Ⅱ抑制劑25心源性卒中的抗栓治療幾種抗凝藥半衰期低分子肝素華法林阿加曲班達(dá)比加群

20~60小時(shí)

3~6小時(shí)39~51分鐘12~17小時(shí)26心源性卒中的抗栓治療RE-LY?研究奠定了泰畢全?

在抗凝領(lǐng)域的領(lǐng)先地位

44

個(gè)國(guó)家的951個(gè)研究中心共同參與（包括中國(guó)）

共入選18,113例房顫患者研究時(shí)間：2005.12－2009.3研究結(jié)果首先在2009年的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布，同年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表RE-LY?:RandomizedEvaluationofLong-termAnticoagulantTherapY

長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)估心源性卒中的抗栓治療泰畢全?150mg較華法林降低卒中

或全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)達(dá)35%bid=每日兩次;NI=非劣效性;RR=相對(duì)危險(xiǎn)度;RRR=相對(duì)危險(xiǎn)降幅;Sup=優(yōu)效性0.00.51.01.52.02.5年0.010.020.030.050.04累積危險(xiǎn)比0.00華法林泰畢全?110mgbid泰畢全?150mgbidRR0.90(95%CI:0.74–1.10)P<0.001(NI)P=0.29(Sup)RR0.65(95%CI:0.52–0.81)P<0.001(NI)P<0.001(Sup)RRR35%1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.心源性卒中的抗栓治療2013美國(guó)急性缺血性腦卒中早期管理指南：Adose-escalationstudyofargatroban,alsoadirectthrombininhibitor,foundthatitpro-longedaPTTlevelsbutdidnotincreasemortalityortheriskofseriousbleeding.AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperiortoheparininreducingmortalityandimprovingoutcomesafterstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousandintra-arterialfibrinolysiswasalsoreported心源性卒中的抗栓治療聯(lián)合抗栓治療急性腦梗60例分析（阿斯匹林+阿加曲班+依達(dá)拉奉）（阿斯匹林+三七總苷+依達(dá)拉奉）治療組(n=60)對(duì)照組(n=60)發(fā)病48h內(nèi)急性腦梗死120例觀察：NIHSS、凝血功能、90天mRS等。7d90d30心源性卒中的抗栓治療人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料比較變量治療組對(duì)照組P值年齡（歲，x+s）65.7+1.366.9+1.20.45

姓別（男/女）39/2136/24

收縮壓(mmHg,x+s）148.1+25.486.4+13.90.73

舒張壓(mmHg,x+s）146.5+23.485.0+14.70.61

注：

P>0.05,治療組和對(duì)照組年齡，血壓無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。31心源性卒中的抗栓治療兩組病人凝血功能比較圖2對(duì)照組治療前和治療7d后凝血指標(biāo)對(duì)比注：對(duì)照組治療7d后凝血指標(biāo)絕對(duì)值略有延長(zhǎng)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。圖1治療組阿加曲班治療前和治療后凝血指標(biāo)對(duì)比注：*治療組TT延長(zhǎng)最明顯（P<0.05），#治療組APTT延長(zhǎng)比較明顯（P<0.05）。32心源性卒中的抗栓治療用藥前后NIHSS和mRS評(píng)分比較

治療組對(duì)照組PNIHSS用藥前14.58+6.3914.10+6.290.697用藥后24h14.28+6.3415.43+6.400.314用藥后48h11.92+5.3115.25+5.780.002

用藥后7d10.27+5.1912.93+5.350.014

mRS用藥后90d1.67+0.982.30+1.230.003

注：治療組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

P<0.05,33心源性卒中的抗栓治療34心源性卒中的抗栓治療早期靜脈抗凝聯(lián)合抗血小板治療前左大腦中動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈不顯影治療后左大腦中動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈顯影良好女性，72歲。因突發(fā)言語不能伴右側(cè)肢體無力2小時(shí)入院，病人拒絕溶栓。NIHSS發(fā)病時(shí)13治療第14天8隨訪第90天135心源性卒中的抗栓治療中國(guó)自己的藥丹參(丹參酮)三七(血塞通)川芎嗪葛根素……脈絡(luò)寧疏血通醒腦靜腦心通膠囊……單藥制劑方藥制劑36心源性卒中的抗栓治療植物藥有效成份的提取37心源性卒中的抗栓治療由張伯禮院士指導(dǎo)、哈佛大學(xué)朱彥博士開展的國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，對(duì)丹紅注射液的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理進(jìn)行了深入研究，現(xiàn)已有部分結(jié)果：《丹紅注射液體內(nèi)抗氧化物質(zhì)表征及雙標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制》

(2013May;27(5):655-63.doi:10.1002/bmc.2842)劉海濤，王躍飛，OlajideOlaleye，朱彥朱彥：美國(guó)哈佛大學(xué)微生物和分子遺傳學(xué)博士，塔芙茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、研究員，省部共建天津現(xiàn)代中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任和天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心主任。

張伯禮中國(guó)工程院院士物質(zhì)基礎(chǔ)研究心源性卒中的抗栓治療結(jié)果1：用DPPH分光光度法測(cè)定丹紅注射液清除DPPH自由基的能力，有較低的IC5值，IC50為1:129.12mL/mL（0.95mMDPPH），說明丹紅注射液具有較強(qiáng)的抗氧化能力。Figure1.Dose-responsecurveofDPPHfreeradicalinhibitionbyDHIwithdifferentdilutions.圖1

丹紅注射液清除DPPH自由能力的量效曲線心源性卒中的抗栓治療結(jié)果2：1.丹紅注射液含有16種主要抗氧化活性成分，各化合物清除DPPH的能力強(qiáng)弱不同，原兒茶酸＞原兒茶醛＞丹酚酸C≥咖啡酸＞丹酚酸B≥丹參素＞丹酚酸A＞迷迭香酸＞紫草酸＞維生素C＞苯丙氨酸≥羥基紅花黃色素A；胞苷、尿苷、腺苷、5-羥甲基糠醛、紫丁香苷沒有明顯的清除自由基能力。2.丹紅清除DPPH自由基的能力，在0.04-1.00mg/ml濃度之間呈劑量依賴性。圖2.TLC-DPPH生物自顯影法快速篩選丹紅注射液抗氧化成分.（A）DPPH顯色前TLC、（B）DPPH顯色后TLC、（C）斑點(diǎn)強(qiáng)度量化分析.不同濃度的丹紅和標(biāo)準(zhǔn)品：H1.00,，M0.20，L0.04mL/mLormg/mL.B:甲醇,C:維生素C，DHI:丹紅注射液，DSI:丹參注射液，SFI:紅花注射液1胞苷2尿苷3腺苷4苯丙氨酸5

5-羥甲基糠醛6丹參素7原兒茶酸8原兒茶醛9羥基紅花黃色素A10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C心源性卒中的抗栓治療結(jié)果2：采用UPLC-ESI-MS/MS法對(duì)丹紅注射液及經(jīng)尾靜脈注射丹紅注射液后的大鼠血清中的化學(xué)成分進(jìn)行研究，以Vc為陽性對(duì)照，16個(gè)成分中10個(gè)成分顯示明顯的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹紅注射液發(fā)揮藥理作用的活性成分。

圖3MRM圖譜：（A）空白血清、（B）丹紅注射液、（C）2min含藥血清給藥后血清中成分：6丹參素7原兒茶酸8原兒茶醛10紫丁香苷11咖啡酸12迷迭香酸13紫草酸14丹酚酸B15丹酚酸A16丹酚酸C心源性卒中的抗栓治療圖4

十批丹紅注射液的總抗氧化能力與10個(gè)抗氧化成分總含量之間的相關(guān)性分析結(jié)果3：采用UPLC-UV法對(duì)丹紅注射液進(jìn)行定量分析，結(jié)果10批丹紅注射液的總抗氧化能力與10個(gè)關(guān)鍵定量指標(biāo)成分的總含量之間存在良好的相關(guān)性。心源性卒中的抗栓治療結(jié)論：丹紅注射液含有16種主要抗氧化成分，其中10種成分為體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，且其作為關(guān)鍵定量指標(biāo)在控制批次間一致性和有效性方面發(fā)揮重要作用。心源性卒中的抗栓治療研究研究者期刊結(jié)論DanhongInhibitsOxidizedLow-DensityLipoprotein–InducedImmuneMaturationofDentriticCellsviaaPeroxisomeProliferatorActivatedReceptorγ–MediatedPathway葛俊波院士和史大卓院長(zhǎng)（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院）JPharmacolSci119,1–9(2012)DHIcouldinhibitox-LDL-inducedmaturationofDCspartlythroughactivatingaPPARγ-mediatedsignalingpathway.(DH通過過氧化物酶體增生物激活受體信號(hào)通路抑制氧化LDL誘導(dǎo)的樹突細(xì)胞成熟）SynergisticprotectionofDanhongInjection(丹