動脈粥樣硬化的發(fā)生機制

動脈粥樣硬化的發(fā)病機制編輯課件動脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動脈中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粥樣硬化性疾病。而人類認識動脈粥樣硬化是一種該疾病并對其發(fā)病機制劑型了相關(guān)研究也有100余年的歷史。隨著社會的開展和生活水平的提高，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷的減少，而動脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速的增多，目前已經(jīng)成為全球人口死亡的首位原因。編輯課件動脈粥樣硬化是進展性病變，伴隨人的一生年齡頸動脈斑塊面積〔cm2〕SpenceJD,etal.Stroke2002;33;2916-2922.動脈粥樣硬化病變隨年齡增加進展迅速編輯課件定義：動脈粥樣硬化〔atherosclerosis,AS〕是一種與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)的全身性疾病，其病變特點是血液中的脂質(zhì)進入動脈管壁并沉積于內(nèi)膜形成粥樣斑塊，導(dǎo)致動脈增厚、變硬。動脈硬化與動脈粥樣硬化不同，動脈硬化泛指動脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病，包括動脈粥樣硬化、細動脈硬化和動脈中膜鈣化。一、概述編輯課件AS是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病。AS主要累及大中動脈，根本病變是動脈內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積，內(nèi)膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變，特別是發(fā)生在心、腦、腎等器官，引起缺血性改變。

我國AS發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢：1、年齡差異—多見于40歲以上的中、老年人，49歲以后進展較快。2、性別差異—女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。年齡和性別屬于不可變的危險因素。編輯課件〔一〕病因：1．血脂異常血脂是血漿中的中性脂肪〔甘油三酯和膽固醇〕和類脂〔磷脂、糖脂、固醇、類固醇〕的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細胞的根底代謝必需物質(zhì)?！?〕膽固醇〔簡寫為Ch〕，約占血漿總脂的1/3，有游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占1/3，其余的2/3與長鏈脂肪酸酯化的膽固醇酯，用于合成細胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸?！?〕甘油三酯，又稱中性脂肪〔簡寫為TG〕，約占血漿總脂的1/4，參與人體的能量代謝。〔3〕磷脂〔簡寫為PL〕，約占血漿總脂的1/3，主要有卵磷脂、腦磷脂、絲氨酸磷脂、神經(jīng)磷脂等，其中70%～80%是卵磷脂?！?〕游離脂肪酸〔簡寫FFA〕，又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂的5%～10%，它是機體能量的主要來源。編輯課件〔一〕病因：1．血脂異常脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達全身各處。在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微?！睠M〕、極低密度脂蛋白〔VLDL〕、低密度脂蛋白〔LDL〕及高密度脂蛋白〔HDL〕4種。

CM、VLDL、LDL促進動脈粥樣硬化的發(fā)生HDL具有很強的抗動脈粥樣硬化的作用：(1)HDL能逆向轉(zhuǎn)運膽固醇至肝而被去除(2)防止LDL氧化修飾形成ox-LDL(3)HDL可以使VLDL以殘體的形式被去除高脂血癥，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。編輯課件〔一〕病因：2．高血壓高血壓病人易發(fā)生，60%-70%的冠狀動脈硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高3-4倍，且早而嚴重，好發(fā)于血管分叉，彎曲的地方。3．吸煙吸煙可破壞血管壁，誘導(dǎo)平滑肌細胞增生。吸煙者與不吸煙者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高2-6倍，被動吸煙也是危險因素。4．某些疾病糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征等使LDL升高有關(guān)。5．遺傳因素冠心病具有家庭聚集現(xiàn)象。約200種基因可能對脂質(zhì)的攝取、代謝、排泄產(chǎn)生影響。HDL受體基因突變、家族性高膽固醇血癥等。編輯課件脂質(zhì)浸潤學(xué)說血小板聚集和血栓形成學(xué)說平滑肌細胞克隆學(xué)說內(nèi)皮損傷反響學(xué)說動脈粥樣硬化發(fā)病機制的學(xué)說Hypothesisfor

mechanismofatherosclerosis近年來，許多學(xué)者支持“內(nèi)皮損傷反響學(xué)說〞，認為本病是各種主要危險因素〔高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳等〕最終損傷動脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成使動脈對內(nèi)皮、內(nèi)膜損傷做出的炎癥-纖維增生性反響的結(jié)果。編輯課件動脈粥樣硬化的發(fā)病機制MechanismofatherosclerosisDanielSteinbergRussellRossPeterLibbyUniversityofCalifornia,USA脂質(zhì)浸潤學(xué)說LIPIDHYPOTHESISUniversityofWashington,USA損傷反響學(xué)說RESPONSE-TO-INJURYHYPOTHESISHarvardMedicalSchool,USA炎癥學(xué)說INFLAMMATIONHYPOTHESIS編輯課件動脈粥樣硬化〔atherosclerosis,AS〕①動脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積②平滑肌細胞及纖維成分增生③斑塊內(nèi)部組織崩解與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì)編輯課件正常動脈壁結(jié)構(gòu)大型彈力型動脈中型肌彈力動脈平滑肌細胞單核細胞血液內(nèi)皮細胞內(nèi)膜中膜動脈外膜內(nèi)彈力膜編輯課件LDLLDLLDL沉積于動脈內(nèi)膜下SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.內(nèi)皮管腔內(nèi)膜在長期的高血脂等危險因素作用下，LDL-C通過受損的內(nèi)皮進入內(nèi)膜。編輯課件LDL沉積于動脈內(nèi)膜下幾個關(guān)鍵點內(nèi)皮細胞通透性顆粒直徑<75nm顆粒濃度LDL>50-80mg/dLLDL顆粒沉積速度的影響因素：〔1〕內(nèi)皮損傷，加快LDL顆粒的沉積速度〔2〕血漿中LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快動脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒的蓄積是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件

編輯課件LDLLDLLDL的修飾SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.內(nèi)皮管腔內(nèi)膜修飾的LDL

過多沉積的的LDL脂質(zhì)顆粒需要依賴巨噬細胞的吞噬而去除。內(nèi)皮下的LDL首先需要進行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運行的LDL，方便巨噬細胞的識別。編輯課件LDL的修飾LDL氧化巨噬細胞內(nèi)皮細胞

平滑肌細胞髓過氧化酶脂氧化酶復(fù)原型輔酶II氧化酶〔NADPH〕可被巨噬細胞SR-AI受體識別并去除編輯課件內(nèi)皮血管腔E-選擇素CharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.單核細胞粘附至血管內(nèi)膜VCAM-1〔細胞粘附分子-1〕ICAM-1〔細胞間黏附分子-1〕沾附單核細胞滾動修飾的LDL黏附分子正常的內(nèi)皮細胞有抑制細胞黏附的能力。但是LDL顆粒蓄積的部位的內(nèi)皮細胞卻需要吸引血液中的單核細胞遷移至病灶部位去除沉積的LDL。病變部位的內(nèi)皮細胞等表達P-選擇素等促使血液中的單核細胞貼近血管壁以跳躍和滾動的形式行進，隨后被內(nèi)皮細胞等表達的血管細胞粘附分子-1〔VCAM-1〕和細胞間粘附分子-1〔ICAM-1〕等固定在病變部位的內(nèi)皮細胞上編輯課件單核細胞粘附至血管內(nèi)膜編輯課件內(nèi)皮血管腔MCP-1〔單核細胞趨化蛋白-1〕CharoIF.CurrOpinLipidol.1992;3:335-343.單核細胞粘附-遷移至血管內(nèi)膜下內(nèi)膜沾附單核細胞滾動遷移修飾的LDL趨化因子固定在內(nèi)皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部位。研究顯示，內(nèi)皮細胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細胞趨化蛋白-1〔MCP-1〕，而MCP-1能夠選擇性吸引單核細胞穿越內(nèi)皮細胞間隙進入內(nèi)皮下并游至病灶部位編輯課件單核細胞遷移至血管內(nèi)膜下編輯課件LDLLDL單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞SteinbergD,etal.NEnglJMed.1989;320:915-924.內(nèi)皮管腔內(nèi)膜單核細胞修飾的LDL修飾的LDL促進單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞OX-LDL編輯課件NativeLDLox-LDL結(jié)合慢結(jié)合快LDL-RSR-A表達減少

功能下調(diào)表達增加

功能上調(diào)巨噬細胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬細胞的保護性吞噬作用編輯課件LDLLDL內(nèi)皮管腔單核細胞巨噬細胞巨噬細胞吞噬修飾的LDL顆粒泡沫細胞內(nèi)膜OX-LDL巨噬細胞外表的清道夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過度攝取和泡沫細胞的形成。巨噬細胞通過清道夫受體識別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄積而形成泡沫細胞編輯課件內(nèi)皮管腔單核細胞

巨噬細胞中膽固醇的轉(zhuǎn)運內(nèi)膜HDL轉(zhuǎn)運膽固醇至內(nèi)膜外泡沫細胞HDL有抑制泡沫細胞形成的作用并阻止動脈粥樣硬化的進展。如果LDL沉積過多，超過HDL轉(zhuǎn)運能力，那么巨噬細胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫細胞直至死亡。大量的泡沫細胞沉積在動脈內(nèi)皮下臨床上可表現(xiàn)為動脈粥樣硬化的脂紋期。LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過機體去除能力那么病變繼續(xù)進展，大量泡沫細胞死亡形成脂池并最終開展成典型的粥樣斑塊。編輯課件動脈粥樣硬化脂紋期內(nèi)皮下聚集的大量泡沫細胞編輯課件內(nèi)皮管腔單核細胞巨噬細胞平滑肌細胞的遷移、增殖泡沫細胞內(nèi)膜趨化因子生長因子(PDGF/FGF/TGF-à〕RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.中膜一旦巨噬細胞吞噬脂質(zhì)變成泡沫細胞,致動脈粥樣硬化的發(fā)生。巨噬細胞、泡沫細胞以及血管內(nèi)皮損傷部位，會產(chǎn)生細胞因子,以及各種生長因子，導(dǎo)致平滑肌細胞從中膜遷移到內(nèi)膜并增殖。PDGF-血小板衍生生長因子是引導(dǎo)平滑肌細胞遷移的主要趨化分子。編輯課件平滑肌細胞分化和合成細胞外基質(zhì)膠原纖維蛋白多糖彈力蛋白

巨噬細胞、泡沫細胞不僅產(chǎn)生細胞因子,生長因子，導(dǎo)致平滑肌細胞從中膜遷移到內(nèi)膜，同時導(dǎo)致平滑肌細胞增殖及死亡，并產(chǎn)生構(gòu)成動脈硬化斑塊尤其是纖維帽的細胞外基質(zhì)〔膠原纖維、彈力纖維〕。編輯課件纖維帽基質(zhì)的合成與降解LibbyP.Circulation1995;91:2844-2850.++++++–合成降解脂核TNF-

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