阿伐替尼片-藥品臨床應(yīng)用解讀

阿伐替尼片全球首個(gè)且唯一獲批用于PDGFRA外顯子18突變型胃腸間質(zhì)瘤的精準(zhǔn)靶向藥物，彌補(bǔ)未被滿(mǎn)足的治療需求基本信息1首個(gè)與激酶活性構(gòu)象高效結(jié)合的I型抑制劑，精準(zhǔn)靶向且高效抑制PDGFRA活化環(huán)突變，突破原發(fā)耐藥瓶頸，多次獲得國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)優(yōu)先審評(píng)資格創(chuàng)新性2對(duì)PDGFRA外顯子18突變的胃腸間質(zhì)瘤表現(xiàn)出強(qiáng)效緩解，顯著延長(zhǎng)生存，獲權(quán)威指南一致推薦有效性3不良反應(yīng)可控可管理，具有良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，無(wú)安全性黑框警告安全性4填補(bǔ)目錄空白，顯著提升患者用藥公平性公平性5目錄阿伐替尼片（泰吉華?

）核心信息目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無(wú)是否為OTC藥品：否參照藥品建議：無(wú)（阿伐替尼是全球首個(gè)與激酶活性構(gòu)象高效結(jié)合的I型抑制劑，也是首個(gè)根據(jù)基因分型批準(zhǔn)上市的胃腸間質(zhì)瘤靶向藥物，既往目錄內(nèi)外均無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品）國(guó)內(nèi)外上市日期：通用名：阿伐替尼片注冊(cè)規(guī)格：（1）100mg（2）200mg（3）300mg適應(yīng)癥：本品適用于治療攜帶血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRA）外顯子18突變（包括PDGFRAD842V突變）的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。使用劑量：300mg，每天一次，口服（詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)）有效期：36個(gè)月專(zhuān)利期：2034年10月美國(guó)2020年1月歐盟2020年9月2021年3月基本信息基本信息1阿伐替尼（泰吉華?

）是全球首個(gè)且唯一獲批用于治療PDGFRA外顯子18突變不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤的精準(zhǔn)靶向藥物中國(guó)阿伐替尼憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制，對(duì)PDGFRA外顯子18突變的胃腸間質(zhì)瘤表現(xiàn)出強(qiáng)效緩解，顯著延長(zhǎng)生存，長(zhǎng)期使用安全可管理阿伐替尼填補(bǔ)晚期PDGFRA外顯子18突變型胃腸間質(zhì)瘤治療的空白疾病基本情況胃腸間質(zhì)瘤是一種罕見(jiàn)間葉源性腫瘤，發(fā)病率約為1-1.5/10萬(wàn)。新發(fā)患者中約20%-30%無(wú)手術(shù)切除機(jī)會(huì)，靶向藥物是主要治療手段。胃腸間質(zhì)瘤中約5%由PDGFRA外顯子18突變導(dǎo)致，其中最為常見(jiàn)的是D842V突變，該突變對(duì)既往靶向藥物原發(fā)耐藥，存在未被滿(mǎn)足的治療需求。阿伐替尼獲批前，PDGFRA外顯子18突變型胃腸間質(zhì)瘤無(wú)有效治療藥物*其他靶向藥物用于PDGFRA外顯子18突變的療效數(shù)據(jù)十分有限PDGFRA外顯子18突變患者從既往標(biāo)準(zhǔn)治療方案中獲益極為有限舒尼替尼治療PDGFRA外顯子18（含D842V）突變的ORR0%伊馬替尼治療PDGFRA外顯子18突變（含D842V）的ORR0%伊馬替尼治療PDGFRA外顯子18D842V突變的ORR10%阿伐替尼顯著改善PDGFRA外顯子18突變的治療現(xiàn)狀阿伐替尼治療PDGFRA外顯子18突變(含D842V)的ORR阿伐替尼治療PDGFRA外顯子18D842V突變的ORR86%91%1.ChandrajitP.Raut,etal.GastrointestinalStromalTumors:BenchtoBedside,ISBN978-7-5433-4149-42.JonesRL,etal.EurJCancer.2021Mar;145:132-1423.CassierPA,etal.ClinCancerRes.2012;18(16):4458-44644.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33)5352-9.5.HeinrichMC,etal.ASCO2019.Abs11022.基本信息1既往酪氨酸激酶抑制劑（靶向藥物）對(duì)PDGFRA外顯子18突變不敏感，療效不佳，阿伐替尼彌補(bǔ)了未被滿(mǎn)足的治療需求、并填補(bǔ)該治療領(lǐng)域的空白創(chuàng)新性胃腸間質(zhì)瘤中約5%由PDGFRA外顯子18（活化環(huán)位置）突變導(dǎo)致，作為I型抑制劑，阿伐替尼可與之高效結(jié)合，阻止ATP進(jìn)入從而抑制腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)由于空間位阻效應(yīng)，伊馬替尼等傳統(tǒng)II型抑制劑無(wú)法與該活化環(huán)有效結(jié)合，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。IC50nM阿伐替尼伊馬替尼PDGFRAD842V0.24759阿伐替尼瑞戈非尼舒尼替尼伊馬替尼*幾種靶向藥物的激酶樹(shù)，圓圈位置表示其作用位點(diǎn)，圓圈大小表示結(jié)合效力*幾種靶向藥物抑制PDGFRAD842V突變的IC50值，值越小表示抑制作用越強(qiáng)1.KlugLR,etal.PharmacolTher.2018Nov;191:123-134.2.EricaKEvans,etal.SciTranslMed.2017Nov1;9(414):eaao1690.阿伐替尼多次獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)優(yōu)先審評(píng)資格美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局孤兒藥資格/快速審批資格/突破性療法認(rèn)定歐洲藥品管理局孤兒藥資格國(guó)家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審評(píng)審批化藥5.1類(lèi)阿伐替尼獨(dú)特的作用機(jī)制阿伐替尼優(yōu)異的臨床前活性阿伐替尼極其精準(zhǔn)結(jié)合位點(diǎn)，其抑制PDGFRA外顯子18D842V突變的IC50值為0.24nM，具有極高的效價(jià)強(qiáng)度。IC50nM舒尼替尼瑞戈非尼PDGFRAD842V120810創(chuàng)新性2阿伐替尼是首個(gè)與激酶活性構(gòu)象高效結(jié)合的I型抑制劑，精準(zhǔn)靶向且高效抑制PDGFRA活化環(huán)突變，突破原發(fā)耐藥瓶頸，多次獲得國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)優(yōu)先審評(píng)資格在中國(guó)橋接研究中，IRRC評(píng)估的ORR為75%，縮瘤率100%，中位DOR和PFS未達(dá)到，12個(gè)月的OS率為92%86%ORR95%的患者腫瘤縮小阿伐替尼對(duì)PDGFRA外顯子18突變（含D842V）人群ORR達(dá)86%；對(duì)D842V突變?nèi)巳篛RR達(dá)91%mPFS長(zhǎng)達(dá)34個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到，3年OS率為61%NAVIGATOR研究奠定阿伐替尼在PDGFRA外顯子18突變?nèi)巳旱闹委煹匚慌c其他TKI治療相比，攜帶PDGFRA外顯子18D842V突變的患者接受阿伐替尼治療的PFS和OS顯著更高HeinrichMC,etal.ASCO2019.Abs11022.JonesRL,etal.EurJCancer.2021Mar;145:132-142.LiJ,etal.Oncologist.2022Dec7:oyac242.Mehren,etal.BMCCancer.2021Mar19;21(1):291.34個(gè)月阿伐替尼對(duì)PDGFRA外顯子18突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤療效卓越，表現(xiàn)出強(qiáng)效緩解，顯著延長(zhǎng)生存有效性3中國(guó)橋接研究證實(shí)其與全球研究一致的療效阿伐替尼P≤0.0000129.5個(gè)月3.4個(gè)月其他TKI自第一次給藥開(kāi)始（月）自第一次給藥開(kāi)始（月）阿伐替尼：未達(dá)到其他TKI：12.6個(gè)月P=0.001國(guó)內(nèi)外指南權(quán)威推薦首選方案攜帶對(duì)伊馬替尼不敏感的PDGFRA外顯子18突變（含D842V突變）標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療PDGFRA外顯子18D842V突變：A級(jí)推薦一線(xiàn)治療PDGFRA外顯子18D842V突變：I級(jí)推薦CDE積極評(píng)估獲益CDE技術(shù)審評(píng)報(bào)告：研究結(jié)果顯示，阿伐替尼300mg對(duì)PDGFRA第18外顯子突變（含D842V）的晚期GIST患者具有突出的療效，具有較高的ORR和持久的DOR，中國(guó)患者的療效與全球一致。NCCNGuidelines?:GastrointestinalStromalTumors,Version2.2022Gastrointestinalstromaltumors:ESMO?EURACAN-GENTURISClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.2021中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃腸間質(zhì)瘤診療指南.2022阿伐替尼片（JXHS2000050-52）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告有效性3阿伐替尼獲國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦為PDGFRA外顯子18（含D842V突變）不可切除或轉(zhuǎn)移性患者的首選治療方案不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：無(wú)安全性黑框警告發(fā)布上市后至今，各國(guó)家或地區(qū)藥監(jiān)部門(mén)未發(fā)布安全性警告、黑框警告、撤市信息。常見(jiàn)的不良反應(yīng)：水腫、惡心、疲乏、貧血，多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)；無(wú)手足綜合征、高血壓等多激酶抑制劑的不良反應(yīng)。在NAVIGATOR研究中，阿伐替尼中位治療持續(xù)時(shí)長(zhǎng)為23.2月，其安全性滿(mǎn)足長(zhǎng)期治療要求。不良反應(yīng)阿伐替尼N=550所有級(jí)別%≥3級(jí)%全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)

水腫70.24.7疲乏45.16.5干燥10.90.2血液及淋巴系統(tǒng)疾病

貧血39.620.4中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低15.88.9白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低14.03.1胃腸系統(tǒng)疾病

惡心45.121.5腹瀉26.42.7嘔吐24.20.7胃食管反流病12.90.5腹痛10.91.1不良反應(yīng)阿伐替尼N=550所有級(jí)別%≥3級(jí)%神經(jīng)系統(tǒng)疾病

記憶受損22.70.9味覺(jué)障礙12.7-認(rèn)知障礙11.80.9頭暈10.50.2代謝及營(yíng)養(yǎng)類(lèi)疾病10.91.1食欲下降21.10.5眼器官疾病

眼淚增加22.2-肝膽系統(tǒng)疾病

高膽紅素血癥27.55.8皮膚及皮下組織類(lèi)疾病毛發(fā)顏色改變15.30.2皮疹12.71.6各類(lèi)檢查轉(zhuǎn)氨酶升高12.40.9起始足劑量（300或400mg）的550例GIST患者的匯總數(shù)據(jù)CDE技術(shù)審評(píng)報(bào)告整體而言，本品安全性可耐受，大部分不良反應(yīng)通過(guò)對(duì)癥支持治療和劑量調(diào)整可以管理阿伐替尼片說(shuō)明書(shū)JonesRL,etal.EurJCancer.2021Mar;145:132-142.阿伐替尼片（JXHS2000050-52）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告安全性4阿伐替尼不良反應(yīng)可控可管理，無(wú)安全性黑框警告，具有良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比阿伐替尼整體安全性可耐受，不良反應(yīng)可控可管理填補(bǔ)目錄空白首個(gè)且唯一獲批用于治療PDGFRA外顯子18突變的胃腸間質(zhì)瘤的精準(zhǔn)靶向藥物，療效卓越，顯著提升患者5年生存率，目前醫(yī)保目錄內(nèi)、外沒(méi)有同類(lèi)藥物；阿伐替尼上市彌補(bǔ)了未被滿(mǎn)足的治療需求，同時(shí)填補(bǔ)了現(xiàn)有醫(yī)保目錄空白。臨床管理難度低用藥前需明確基因檢測(cè)結(jié)果，適應(yīng)癥范圍及使用人群精準(zhǔn)，是臨床精準(zhǔn)治療用藥，?濫?或超說(shuō)明書(shū)使??險(xiǎn)；給藥便利（口服，每日一次），同類(lèi)藥品中副作?較低且