肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床特征、病理生理機制、治療和臨床試驗的2013年回顧

肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床特征、病理生理機制、治療和臨床試驗的2013年回顧臨床特征和診斷12治療34臨床試驗未來方向5

目錄發(fā)病機制臨床特征和診斷2肌萎縮側(cè)索硬化癥（AmyotrophicLateralSclerosis,ALS）的特征是以腦和脊髓上下運動神經(jīng)元進行性變性。它是最常見的運動神經(jīng)元病(Motorneurondisease,MND)，MND包括原發(fā)性側(cè)索硬化癥，病變局限于上運動神經(jīng)元，約占MND的1-3%，進行性肌肉萎縮癥，病變局限于下運動神經(jīng)元，約占MND的10%。上運動神經(jīng)元損傷為主的MND預(yù)后可能相對較好，甚至包括ALS患者。ALS在白種人中的年人均發(fā)病率為1.2-4.0/10萬。而在某些種族人群，包括美洲印第安人中ALS發(fā)病率更低，在歷史上，關(guān)島、日本的紀伊半島和西部新幾內(nèi)亞的發(fā)病率是印第安人的50倍。ALS發(fā)病率隨著年齡的增長逐漸升高，在70-80歲達到峰值，男性發(fā)病率高于女性。臨床特征和診斷

在美國，ALS仍然采用LouGehrig的名字命名，而在英國采用MND，而側(cè)索硬化性肌萎縮（SLA，scléroselatéraleamyotrophique）這個由Charcot命名的術(shù)語，在法國被廣泛使用。臨床特征和診斷ALS癥狀始發(fā)于肢體，通常首先出現(xiàn)在手臂，約占病人的2/3。始發(fā)癥狀通常是單側(cè)局灶性的。ALS導(dǎo)致支配隨意肌運動的神經(jīng)元進行性變性，包括延髓和脊髓前角下運動神經(jīng)元以及大腦皮質(zhì)的上運動神經(jīng)元。臨床表現(xiàn)為進行性肌無力，進而出現(xiàn)呼吸衰竭導(dǎo)致死亡。ALS中位生存期從數(shù)月到數(shù)十年，平均生存期為確診后19個月和出現(xiàn)癥狀后30個月。變異者和全面快速進展者較難預(yù)測生存期和干預(yù)時機。一般來說，癥狀起始于肢體、低齡、較好的運動功能、較高的肺活量、穩(wěn)定的體重和癥狀起始時間和診斷時間之間間隔較長與較長的生存期相關(guān)。臨床特征和診斷診斷主要依據(jù)病史和體查中發(fā)現(xiàn)的逐漸進展的上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元癥狀。肌電圖證實廣泛性的下運動神經(jīng)元病變并且排除其他疾病。腦和脊髓MRI可以排除影響上運動神經(jīng)元的疾病。頭顱MRI有時顯示雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束異常信號，這是ALS的特征性表現(xiàn)。臨床特征和診斷診斷依據(jù)病史和體查中發(fā)現(xiàn)的逐漸進展上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元癥狀一個部位上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元癥狀；至少兩個部位上運動神經(jīng)元癥狀；兩個部位上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元癥狀并且沒有上運動神經(jīng)元癥狀高于下運動神經(jīng)元癥狀。一個或多個部位上運動神經(jīng)元癥狀及至少兩個部位肌電圖證實的下運動神經(jīng)元癥狀。兩個部位上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元癥狀且一些上運動神經(jīng)元癥狀高于下運動神經(jīng)元癥狀。三個部位上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元癥狀。臨床可能ALS實驗室支持可能ALS臨床擬診ALS臨床確診ALS發(fā)病機制銅/鋅超氧化物歧化酶1（SOD1）、TARDNA結(jié)合蛋白43（TARDBP43）、融合肉瘤（FUS）和c9ORF72基因具有致病作用。其它可能致病基因包括血管生成因子、Ataxin-2、profiling1、視神經(jīng)病變誘導(dǎo)反應(yīng)蛋白（optineurin）、泛素2、含纈酪肽蛋白和VAMP相關(guān)蛋白B型(VAPB)基因。氧化應(yīng)激誘發(fā)RNA轉(zhuǎn)運紊亂影響胞內(nèi)囊泡運輸發(fā)病機制發(fā)病后導(dǎo)致細胞死亡的病理生理機制包括線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)聚集、自由基產(chǎn)生、興奮毒性、軸突轉(zhuǎn)運破壞、炎癥和凋亡。Nogo-A，一種抑制軸突再生的蛋白質(zhì)，在患者和轉(zhuǎn)基因小鼠肌肉中表達上調(diào)，表明肌肉功能可以影響運動神經(jīng)元的生存。發(fā)病機制年齡和接觸煙草煙霧與sALS有關(guān)。主動吸煙、被動吸煙、吸煙時間和吸煙量與sALS存在顯著相關(guān)性。其它可能的相關(guān)因素包括職業(yè)運動，尤其是棒球/足球運動員運動，農(nóng)藥暴露。外傷使所有神經(jīng)變性性疾病的可能致病因素之一。電場、病毒感染和各種毒素與sALS的相關(guān)性還不確定。治療至今ALS還不能治愈，仍需繼續(xù)研究，臨床治療的目的是盡可能維持生活質(zhì)量和延長生存期。治療集中于神經(jīng)保護劑、多學(xué)科診療和呼吸支持的聯(lián)合處理。許多治療方法可能有助于緩解癥狀，包括抗焦慮藥和止痛劑，這些藥物可以在疾病進展階段給患者帶來舒適感。治療利魯唑具有抗谷氨酸特性，降低ALS興奮毒性。利魯唑被減緩疾病進展，輕度降低死亡率。最主要副作用是腹瀉、頭暈、乏力、惡心和嗜睡，也可導(dǎo)致肝酶升高。利魯唑治療ALS?？圃\所出現(xiàn)在20世紀80年代。目前在發(fā)達國家大多數(shù)大型醫(yī)療中心提供多學(xué)科診療。通過ALS治療團隊治療的患者可能具有更高的生活質(zhì)量和更長生存期。一位神經(jīng)科專家負責臨床評估，通常每3個月進行一次，以確保發(fā)現(xiàn)問題并及時處理。其他臨床成員包括呼吸治療師、胸科專家、消化科專家、精神科專家、神經(jīng)心理專家和矯形科專家。多學(xué)科診療治療多學(xué)科團隊成員標準評價ALS護理

營養(yǎng)師

職業(yè)治療師理療師

心理師

社會工作者

言語治療師組織和監(jiān)督實施接待患者協(xié)助各種測試（稱體重，測肺活量）負責臨床資料收集評估營養(yǎng)狀況和飲食需求建議維持熱量平衡的方法評估靈活性和獨立性評估運動功能和安全性評估適當器械的需要評估焦慮、抑郁癥是否存在提供支持環(huán)境評估認知障礙（記憶力、注意力、專注力）提供應(yīng)對策略參與殘疾計劃、保險、家庭護理、預(yù)后提供情感支持評估聲音、說話和吞咽就可供選擇的交流工具提供建議（通訊板，語音合成器）

多學(xué)科會診的標準評估治療隨著病程進展，多種因素導(dǎo)致ALS患者經(jīng)常出現(xiàn)營養(yǎng)不良和脫水。延髓肌無力和吞咽困難、手臂無力限制患者抬起手臂將食物送入口中的能力，和高代謝都導(dǎo)致負熱量平衡，脂肪減少的身體和較少的體力活動加速肌肉消耗。最終結(jié)果是體重下降，可能快速使臨床癥狀惡化。營養(yǎng)和胃造瘺術(shù)治療ALS患者的死因通常源于呼吸系統(tǒng)，約60%的患者有可以預(yù)測的呼吸功能下降。無創(chuàng)通氣是呼吸功能不全患者的常規(guī)治療。雙相間歇正壓呼吸機，由患者吸氣作用促發(fā)而呼氣時關(guān)閉，模擬生理呼吸。通氣支持治療通氣支持具有一項下列客觀標準代表存在呼吸衰竭癥狀PaCO2分壓大于45mmHg和/或肺活量小于正常值50%和/或鼻吸氣壓力和最大壓力吸氣（Maximumpressuresniff）低于正常值60%和/或夜間低于90%PaO2的低氧飽和度時間超過5%。ALS患者開始呼吸支持的標準治療膈肌起搏技術(shù)是一種治療呼吸衰竭的方法，目前正在ALS患者中進行評估。輔助咳嗽裝置、吸痰器、茶堿，抗生素、粘液溶解劑和祛痰藥能夠幫助緩解呼吸道癥狀。肺炎和流感疫苗能夠降低肺部感染。通氣支持治療對癥藥物治療方法用法適應(yīng)癥*利魯唑50mgbidALS*多學(xué)科護理每3個月一次隨訪ALS所有癥狀*無創(chuàng)通氣夜間和有癥狀期間，至少4小時/天呼吸功能不全胃造瘺術(shù)每日熱量補充吞咽困難和營養(yǎng)不良*右美沙芬/奎尼丁20mg/10mgbid假性延髓麻痹膈肌起搏每天24小時呼吸功能不全腦-計算機對接實驗性交流阿米替林12.5-125mgqhs

焦慮SSRI類抗抑郁藥20-100mgqd米氮平15-30mgqhs丁螺環(huán)酮10mgtid地西泮2-10mgtid勞拉西泮0.5-2mgtid米氮平15-30mgqhsSSRI類抗抑郁藥10-100mgqd用于ALS患者治療的方法治療對癥藥物用于ALS患者治療的方法治療方法用法適應(yīng)癥地西泮2-10mgtid

痛性痙攣苯妥英100-300mgqhs維生素E400IUtid米氮平15-30mgqhs

抑郁SSRI類抗抑郁藥20-100mgqd三環(huán)抗抑郁藥12.5-150mgqhs文拉法辛37.5-75mgqd金剛烷胺100mgqAM,qnoon

疲勞安非他酮SR150-450mgqd氟西汀20-80mgqd匹莫林18.75-93.75mgqd吡啶斯地明60mgtid文拉法辛75-225mgqd治療對癥藥物用于ALS患者治療的方法治療方法用法適應(yīng)癥阿米替林12.5-125mgqhs

流涎硫酸阿托品0.4mgq4-6h1-2眼科SL滴q4-6h可他敏25-50mgtid硫酸莨菪堿0.125-0.25mgq4h東莨菪堿體外經(jīng)皮貼劑0.5mgq72h巴氯芬10-60mgtid

僵直狀態(tài)

苯二氮類藥物2-10mgtid丹曲林25-100mgtid替扎尼定2-8mgtid阿米替林12.5-75mgqhs

尿急奧昔布寧2.5-5mgbid3.9mg一片qd托特羅定1-2mgbid治療因為無情的進展病程，所有的ALS治療都是姑息性的。如抗焦慮和阿片類減輕患者痛苦。姑息治療臨床試驗除兩項隨機對照試驗顯示利魯唑有效外，30多項試驗以陰性結(jié)果告終。當前的試驗正針對肌肉蛋白質(zhì)，尋找穩(wěn)定能源消耗的途徑、使用細胞替代療法和確定異常基因是否可以被沉默?；颊呖梢栽诰W(wǎng)站上找到招募參與者的試驗。Nogo拮抗劑，是一種抑制軸突生長的肌肉蛋白質(zhì)，可能增加ALS患者神經(jīng)再生。干細胞治療也正在試驗中,治療ALS的干細胞的可能來源包括骨髓、神經(jīng)干細胞、間充質(zhì)干細胞、星形膠質(zhì)細胞前體細胞和誘導(dǎo)多能干細胞。臨床試驗除利魯唑外，僅有的顯著陽性結(jié)果藥物療效試驗是右美沙芬和奎寧的混合物。利魯唑延長約11%患者的生存期。僅有的其它顯著陽性結(jié)果的藥物療效試驗是右美沙芬和奎寧的混合物(AVP-923;Nuedexta)。測試新藥和試驗設(shè)計未來方向ALS中受累的神經(jīng)元含有聚集蛋白的包涵體。該病局部起病和持續(xù)性傳播臨床上被反映是由于腦中正在變性的神經(jīng)元中的誤折疊蛋白遷移引起的。在ALS中，這種包涵體首先出現(xiàn)在皮層和腦干的運動神經(jīng)元中。這些蛋白質(zhì)中某些具有朊蛋白樣結(jié)構(gòu)域。它們具有自我聚集傾向，充當模板誘導(dǎo)先前未受影響蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化。這種正常蛋白質(zhì)中的構(gòu)象變化顯示導(dǎo)致疾病從病變細胞向正常細胞傳播。