抗生素的發(fā)展史

抗生素的發(fā)展史摘要：抗生素是微生物學(xué)史上最偉大的成就之一，回顧了擾生素的各個(gè)發(fā)展階段和現(xiàn)在國內(nèi)外的概況以及發(fā)展前景。同時(shí)，新抗生素的發(fā)現(xiàn)是無止境的。目前，抗生素研究的領(lǐng)域和對象日益擴(kuò)大，抗生素科學(xué)正向廣度和深度發(fā)展。關(guān)于抗生素的早期歷史，可追溯至古代的傳說或記載。從我國的古籍里面，可以找到很多利用微生物或其產(chǎn)物治療疾病的記載。例如是關(guān)于“曲”的應(yīng)用。左傳中公元前年記載說“叔展曰有麥曲乎？日：無?！与喔辜材魏巍苯o人的印象是用麥曲可以治療消化系統(tǒng)的疾病。根據(jù)近年的研究證明“曲”可能就是繁殖在酸敗的麥上的高溫菌“紅米霉”。歐洲、南美等地在數(shù)世紀(jì)前也曾應(yīng)用發(fā)霉的面包、舊鞋、玉蜀黍等來治療潰瘍、腸道感染、化膿瘡傷等疾?、?。所以，用細(xì)菌的產(chǎn)物治療疾病很早就有，只是那時(shí)不知有所謂細(xì)菌和抗生物質(zhì)而已。德國科學(xué)家首先進(jìn)行了用化學(xué)合成物治療病原菌的開拓性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，終于發(fā)現(xiàn)了能殺死錐蟲、對梅毒螺旋體有效、但對人體無害的“百浪多息”，即磺胺的前身。幾乎就在同時(shí)，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，甚為可惜的是，因?yàn)闊o人理會(huì)弗萊明的發(fā)現(xiàn)，他沒有對其進(jìn)行深人探討，從而暫時(shí)中斷了這項(xiàng)工作。青霉素被埋沒了10年。在這10年中青霉素的應(yīng)用僅作為一種選擇培養(yǎng)基來培養(yǎng)百日咳桿菌。直到第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，青霉素才重新被重視和開發(fā)。它的出現(xiàn)成為許多細(xì)菌感染性疾病的“克星”，甚至被認(rèn)為扭轉(zhuǎn)了人和細(xì)菌大戰(zhàn)的局勢。在英美科學(xué)家的協(xié)作攻關(guān)下，其大規(guī)模生產(chǎn)所存在的技術(shù)問題逐步得以解決。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且產(chǎn)量日益增加。正是有了抗生素，在第二次世界大戰(zhàn)期間，使成千上萬受死亡威脅的生命得以幸存。青霉素就成為第一個(gè)作為治療藥物應(yīng)用于臨床的抗生素⑶。因此，青霉素被稱為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上最有價(jià)值的貢獻(xiàn)，被譽(yù)為是人類醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)重大的里程碑。20世紀(jì)30年代，另一個(gè)開創(chuàng)抗生素新紀(jì)元的藥物一一鏈霉素也問世了。在當(dāng)時(shí)看來，它是青霉素一種非常理想的補(bǔ)充。青霉素作用于革蘭氏陽性菌，鏈霉素則作用于革蘭氏陰性菌以及青霉素?zé)o效的分枝桿菌。而且這兩種抗生素之間無交叉抗藥性。因此，在用于治療時(shí)萬一出現(xiàn)了抗藥菌株，兩種抗生素彼此交替使用上述微生物就會(huì)成為敏感菌株。鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結(jié)核病的預(yù)后。由于已經(jīng)有了青霉素的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和設(shè)備，很快即能大量生產(chǎn)，鏈霉素迅速成為風(fēng)靡一時(shí)的另一類重要的抗生素。同時(shí)也極大地鼓舞了人們研究抗生素的信心。鏈霉素的發(fā)現(xiàn)引起人們在世界范圍內(nèi)尋找土壤微生物所產(chǎn)生的其它抗生素，于是開始了大規(guī)模篩選抗生素的時(shí)代。霎時(shí)間，許多科研工作者紛紛來到污水溝旁、垃圾堆上、沃野之中，采集樣本，篩選菌種。在短短的一二十年間，相繼發(fā)現(xiàn)了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等。這些抗生素的間世，使當(dāng)時(shí)的細(xì)菌性疾病與立克次體病得以成功的治療，使人的壽命顯著延長。也正是在這一時(shí)期，抗生素研究進(jìn)入了有目的、有計(jì)劃、系統(tǒng)化的階段。并建立了大規(guī)模的抗菌素制藥工業(yè)，生產(chǎn)方法亦工業(yè)化。進(jìn)入五、六十年代后，人們從微生物中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗生素的出現(xiàn)。20世紀(jì)50年代末，分離出青霉素主核6一氨基青霉烷酸(6—A-PA)，并由此出發(fā)經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾獲得了耐酸可口服的丙匹西林，耐青霉素酶的甲氧兩林、苯唑西林、氯唑西林，廣譜的氨芐西林、阿莫西林，對綠膿桿菌亦有效的羧芐西林、磺芐兩林、哌拉西林和抗革蘭陰性細(xì)菌的美西林等多個(gè)系列有特色的半合成青霉素，有效地彌補(bǔ)了天然青霉素的缺陷。繼而又得到頭孢菌素主核7一氨基頭孢烯酸(7?AcA)⑷，如今，以青霉素、頭孢菌素為主體的B-內(nèi)酰胺類抗生物已成為最重要的化學(xué)治療劑。在醫(yī)用藥品銷售市場上，它的消耗量已相當(dāng)于所有其他抗生素量的總和。60年代后期，Umezawa等篩選出微生物產(chǎn)生的低分子酶抑制劑，拉開了研究微生物產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)的序幕。到70-80年代，國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)并報(bào)道的生物活性物質(zhì)如酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、受體結(jié)合抑制劑等的數(shù)量逐漸增多，并已有數(shù)十種用于臨床，畜獸醫(yī)或農(nóng)用中。1990年，這類微生物產(chǎn)生的活性物質(zhì)被命名為生物藥物素。其實(shí)，生物藥物素在培養(yǎng)及分離過程中其生物合成機(jī)理，分離純化工業(yè)與抗生素基本相同。一些已知的抗生素除有“抗菌”作用外，還具有其他某種生物活性；而部分生物藥物素亦具有一定的“抗菌”活性。兩者之間并無徑渭分明的界限。1992年在中國抗生素雜志社舉辦的“抗生素之友”會(huì)上，我國一些學(xué)者甚至建議把抗生素和生物藥物素統(tǒng)稱微生物藥物。這些表明，抗生素研究的領(lǐng)域，己不單純局限于“抗菌”抗生素，抗生素研究進(jìn)入一個(gè)開發(fā)微生物產(chǎn)生的有實(shí)用價(jià)值的生理活性物質(zhì)的新階段⑶。全球局勢：市場逐年攀升經(jīng)過60多年的發(fā)展后的今天，抗生素產(chǎn)業(yè)已經(jīng)形成了一個(gè)完備的產(chǎn)品生產(chǎn)體系，并成為世界生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一個(gè)重要組成部分。在全球醫(yī)藥市場6500億美元的總規(guī)模中，抗感染類藥物的銷售額已經(jīng)占到世界藥品銷售額的15%左右而居第2位，其中全球抗生素市場的銷售額約為250億?260億美元。，平均年增長率保持在8%左右?，F(xiàn)在抗生素類藥物應(yīng)用越來越廣泛，抗生素進(jìn)入了全盛時(shí)代。新品種不斷上市，競爭激烈；濫用抗生素日趨嚴(yán)重，使耐藥性也不斷增加；各國政府為減少醫(yī)療保健的開支，采取降低藥價(jià)的措施。國外通過抗生素生物合成基因的克隆來提高抗生素產(chǎn)量，這是近年來研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。國內(nèi)局勢：生產(chǎn)大國和使用大國目前，我國已經(jīng)成為抗生素的生產(chǎn)和出口大國?？股睾途S生素成為中國最具特色的原料藥，抗生素產(chǎn)業(yè)總體規(guī)模已經(jīng)達(dá)到世界第一，抗生素出口更是一直穩(wěn)坐總金額第一的“寶座”。如今，在以華北制藥、白云山制藥、上海新先鋒藥業(yè)為代表的我國民族抗生素工業(yè)巨頭的引領(lǐng)下，抗生素工業(yè)從只能生產(chǎn)一些低級(jí)的抗生素，發(fā)展到一些國際上最先進(jìn)的抗生素我國已能生產(chǎn)。在經(jīng)濟(jì)全球化的背景下，中國抗生素產(chǎn)業(yè)的國際比較優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)，以抗生素產(chǎn)業(yè)為切入點(diǎn)參與國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)分工的時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟，產(chǎn)業(yè)正處于從“中國制造”轉(zhuǎn)向“中國創(chuàng)造”的歷史轉(zhuǎn)折。以作為抗生素代表品種的青霉素和阿莫西林為例，無論是原料藥還是制劑在醫(yī)藥工業(yè)和醫(yī)學(xué)臨床上具有重要的地位，特別是制劑，由于使用廣泛、價(jià)格便宜，在我國廣大的城鄉(xiāng)市場中廣受歡迎。隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)水平的發(fā)展，大量的抗生素制劑投入到臨床，一針青霉素的價(jià)格也降到了O.25元左右⑸。但是，我國使用抗生素的情況很不合理，已經(jīng)達(dá)到了濫用的地步?？股仡愃幭鄬鈬?yán)格控制抗生素的使用而言，我國國內(nèi)臨床抗生素使用超過以上40%,已成為世界抗生素使用大國。其中不乏抗生素的不合理應(yīng)用，不僅造成藥品浪費(fèi)，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且破壞很多，更重要的是促進(jìn)了耐藥菌株的產(chǎn)人群體內(nèi)正常機(jī)體免疫系統(tǒng)，更重要的是促進(jìn)了耐藥菌株的產(chǎn)生，耐藥性情況較為普遍。發(fā)展前景：隨著各國加強(qiáng)對抗生素的臨床使用控制，以及對抗生素新品的審批逐漸從嚴(yán)，在全球范圍內(nèi)，抗生素?zé)o論從研發(fā)還是銷售利潤上，都遭到了前所未有的削減。從近年全球藥品銷售排行榜上看，目前僅有6種抗生素藥品的銷售額超過10億美元。然而，作為在中國臨床上占據(jù)極大份額的抗生素，用量占了所有藥品用量的30%以上。隨著中國普通民眾消費(fèi)能力的增強(qiáng)和健康意識(shí)的提高，這種趨勢不但不會(huì)下降，在相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)，反而會(huì)有上升的趨勢。同時(shí)，隨著國內(nèi)抗生素巨頭的轉(zhuǎn)型、一批抗生素制劑企業(yè)的興起及跨國公司產(chǎn)品的專利到期，國內(nèi)抗生素產(chǎn)業(yè)呈現(xiàn)出新的發(fā)展態(tài)勢。對于當(dāng)前國際抗生素在臨床治療上遇到的問題，即致病菌的耐藥性成為臨床醫(yī)師的棘手問題。一方面臨床醫(yī)師在研究交流抗生素的并用效果；另一方面藥物研究者也在探討研究，尋求能戰(zhàn)勝細(xì)菌耐藥性的新抗生素。而且，合成和半合成研究已成為新抗生素開發(fā)的重要途徑。其實(shí)，有許多對臨床有效的藥物正在近期臨床試驗(yàn)中，它們的抗菌活性會(huì)更強(qiáng)。只有不斷的開發(fā)新藥