吸入用一氧化氮-藥品臨床應(yīng)用解讀

吸入用一氧化氮01藥品基本信息04創(chuàng)新性02安全性05公平性03有效性content目錄藥品基本信息01通用名吸入用一氧化氮1注冊規(guī)格800ppm1包裝D型：含有353L壓縮氣體，可遞送氣體體積為344L188型：含有1963L壓縮氣體，可遞送氣體體積為1918L1中國大陸首次上市時間2022年3月目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況無全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間1999年12月，美國是否為OTC藥品否醫(yī)保藥品分類與代碼XR07AXY336L017010184091，XR07AXY336L017010284091參照藥品建議無參照藥品本品與通氣支持及其它合適藥物聯(lián)合，用于有低氧性呼吸衰竭合并臨床或超聲心動圖證據(jù)支持的肺動脈高壓的新生兒（胎齡≥34周），改善患兒氧合功能，降低對體外膜肺氧合的需要。適應(yīng)癥吸入性一氧化氮藥品說明書國家統(tǒng)計局：《2021年國民經(jīng)濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報》中華醫(yī)學(xué)會兒科分會新生兒學(xué)組《新生兒肺動脈高壓診治專家共識》數(shù)據(jù)來源用法：本品應(yīng)由有新生兒重癥監(jiān)護經(jīng)驗的醫(yī)生使用。本品應(yīng)在有條件進行新生兒人工通氣和搶救復(fù)蘇的診室使用。用量：建議起始劑量為20ppm。當(dāng)患兒對呼吸支持的需求明顯下降或本品給藥已達4天時，應(yīng)嘗試停止給予本品。應(yīng)使用獲得批準的且通過校準的NO給藥系統(tǒng)進行本品給藥。整個治療過程中，應(yīng)進行高鐵血紅蛋白與二氧化氮的監(jiān)測。（詳情參見藥品說明書）用法用量新生兒持續(xù)性肺動脈高壓是一種由多因素所致的臨床綜合征，由于肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動脈壓超過體循環(huán)動脈壓，使胎兒型循環(huán)過渡至正?！俺扇恕毙脱h(huán)發(fā)生障礙，引起心房及(或)動脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，臨床表現(xiàn)為嚴重及難以糾正的低氧血癥等。本病多見于足月兒或過期產(chǎn)兒，其發(fā)生率在國外為1.9‰(活產(chǎn)兒)，病死率高達10.0%~20.0%。本病發(fā)病兇險，死亡率較高，是新生兒期危重疾病及死亡原因之一。所治疾病的基本情況藥品基本信息01吸入性一氧化氮藥品說明書中華醫(yī)學(xué)會兒科分會新生兒學(xué)組《新生兒肺動脈高壓診治專家共識》PediatrNeonatol,59(1),15-23Feb2018數(shù)據(jù)來源同疾病治療領(lǐng)域內(nèi)或同藥理作用藥品上市情況無安全性02吸入性一氧化氮藥品說明書數(shù)據(jù)來源匯總所有臨床研究數(shù)據(jù)，在使用本品5-80ppm劑量治療的325例受試者和使用安慰劑的251例受試者中，安慰劑組的總死亡率為11%,本品治療組的總死亡率為9%。對278例接受本品治療的受試者和212例接受安慰劑的受試者進行了至少6個月的隨訪。在這些患者中，未見需要再入院治療、需要特殊醫(yī)療服務(wù)、肺病或神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的報告。說明書不良反應(yīng)列表如下：十分常見：血小板減少癥；常見：低血壓、肺不張；偶見：高鐵血紅蛋白血癥；未知（根據(jù)已有數(shù)據(jù)無法評估）：心動過緩（突然中斷治療后）、缺氧、呼吸困難、胸部不適、咽干、頭痛、頭暈。特別關(guān)注的不良反應(yīng)：突然中斷本品給藥可能引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)為氧合下降和中心靜脈壓升高,隨后全身血壓下降。本品治療可能引起高鐵血紅蛋白水平增加。吸入用一氧化氮在1999年12月23日在美國首次獲批上市。匯總1999年上市以來主管當(dāng)局（全球）和文獻收到的累計不良反應(yīng)主要有血氧飽和度降低285例、心臟停博107例、頭痛86例、心臟呼吸驟停62例、缺氧47例、頭暈44例、多器官功能不全綜合征38例、肺出血38例、呼吸衰竭37例、肺性高血壓37例、高鐵血紅蛋白血癥36例、新生兒心臟停博36例、血壓降低33例等。匯總1999年上市以來非干預(yù)性研究和其他來源累計的嚴重不良反應(yīng)主要有代謝性酸中毒47例、缺氧39例、新生兒低血壓35例、低血壓29例、急性腎損傷28例、肺出血25例等。藥品說明書收載的安全性信息藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況和藥品安全性研究結(jié)果有效性（1/3）03StorkE,GorjancE,VerterJ,etal.InhaledNitricOxideinFull-TermandNearlyFull-TermInfantswithHypoxicRespiratoryFailure[J].NewEnglandJournalofMedicine,1997,336(9):597-604.ClarkR.Low-dosenitricoxidetherapyforpersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn.ClinicalInhaledNitricOxideResearchGroup.[J].NEnglJMed,2000,342數(shù)據(jù)來源美國上市前關(guān)鍵性臨床臨床研究：吸入用一氧化氮能有效降低對體外膜肺氧合的需求。研究研究目的主要終點：死亡和/或ECMO治療p值主要結(jié)果對照吸入用NO吸入性NO用于低氧性呼吸衰竭的足月和近足月嬰兒1觀察本品是否減少常規(guī)治療無效的低氧性呼吸衰竭患兒的死亡率和/或體外膜肺氧合（ECMO）的需要。77（64%）52（46%）0.006與對照組相比，一氧化氮組的主要結(jié)局發(fā)生率（120天死亡或開始體外膜肺氧合）顯著降低（46%對64%）低劑量NO治療新生兒持續(xù)性肺高壓2觀察本品是否減少PPHN且OI≥25且的近足月新生兒的體外膜肺氧合的使用率。78/122（64%）48/126（38%）＜0.001一氧化氮組對體外膜肺氧合的需求顯著少于對照組（38%vs64%）。研究1：死亡和/或ECMO在235名接受安慰劑或INOMAX新生兒中的發(fā)生率研究2：ECMO使用、死亡、伴發(fā)慢性肺病在248名接受安慰劑或INOMAX新生兒中的發(fā)生率有效性（2/3）03SatoshiSuzuki,Efficacyofinhalednitricoxideinneonateswithhypoxicrespiratoryfailureandpulmonaryhypertension:theJapaneseexperience[J].JournalofPerinatalMedicine,2017-0040數(shù)據(jù)來源日本上市后真實世界研究：吸入用一氧化氮迅速、持續(xù)、有效的改善患兒氧合指數(shù)OI。研究研究目的治療分組p值主要結(jié)果日本真實世界研究1比較吸入一氧化氮（iNO）對胎齡<34周與≥34周的缺氧性呼吸衰竭合并肺動脈高壓新生兒的的療效與安全性。胎齡＞34周胎齡＜34周<0.05吸入一氧化氮使兩組患者的OI值迅速且持續(xù)下降。在＜34周的亞組下降幅度更顯著，吸入一氧化氮1小時，OI值下降28%。在日本進行的真實世界研究3中，不同胎齡的患兒吸入一氧化氮后，OI值均得到明顯且持續(xù)的下降。同一OI水平中，小于34周與大于34周兩組患兒的OI降幅相近。有效性（3/3）03中華兒科雜志.2017,55(3):163-168.《發(fā)育醫(yī)學(xué)電子雜志》.2019,7(4):241-248.Circulation.2015Nov3.JHeartLungTransplant.2019Sep;38(9):879-901數(shù)據(jù)來源臨床指南/診療規(guī)范推薦：在中國、歐美指南中，吸入性一氧化氮治療均為新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的首選治療方案（IA類推薦）機構(gòu)名稱推薦等級/評價中華醫(yī)學(xué)會兒科分會新生兒學(xué)組新生兒肺動脈高壓診治專家共識1一氧化氮屬于足月或近足月兒PPHN的標準治療手段中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會一氧化氮吸入治療在新生兒重癥監(jiān)護病房的應(yīng)用指南（2019版)2強推薦，高質(zhì)量美國AHA/ATSPediatricPulmonaryHypertension:GuidelinesFromtheAmericanHeartAssociationandAmericanThoracicSociety3IA歐洲AEPC,ESPRandISHLT2019updatedconsensusstatementonthediagnosisandtreatmentofpediatricpulmonaryhypertension:TheEuropeanPediatricPulmonaryVascularDiseaseNetwork(EPPVDN),endorsedbyAEPC,ESPRandISHLT4IA“本品已在境外上市，具備較為充分的臨床研究證據(jù)及上市后應(yīng)用資料，支持本品臨床使用的安全性及有效性，并且，從目前獲得的臨床研究證據(jù)看，本品相比于其他治療手段具有明顯臨床優(yōu)勢?！眲?chuàng)新性04KinsellaJP.Inhalednitricoxideinthetermnewborn.EarlyHumDev.數(shù)據(jù)來源創(chuàng)新程度：吸入用一氧化氮氣體是國內(nèi)唯一獲得批準的醫(yī)用一氧化氮。一氧化氮是目前唯一的高度選擇性肺血管擴張劑，靶向作用于肺血管，迅速降低肺動脈壓力。改善通氣血流比（V/Q比），從而迅速糾正患兒缺氧狀態(tài)。一氧化氮與血紅蛋白結(jié)合后迅速失活，半衰期短，因此對體循環(huán)影響小，安全性高。吸入用一氧化氮是《第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》中的項目。吸入性一氧化氮作用機制示意圖創(chuàng)新的應(yīng)用方式：對于需要呼吸支持治療的新生兒人群，吸入治療應(yīng)用更便捷，更符合危重新生兒的用藥需求。吸入治療比口服治療的起效更迅速。吸入治療劑量調(diào)節(jié)更精準，進一步保證患兒的用藥安全。基于發(fā)現(xiàn)一氧化氮在心血管中的信號的傳遞功能，1998年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎授予三位美國藥理學(xué)家。一氧化氮:獲得諾貝爾獎的明星分子公平性05序號需求危重新生兒救治中心服務(wù)能力層級?。▍^(qū)、市）級26一氧化氮吸入治療儀≥1臺國家衛(wèi)生計生委印發(fā)《危重孕產(chǎn)婦和新生兒救治中心建設(shè)與管理指南》中明確：?。▍^(qū)、市）級的醫(yī)療機構(gòu)必須配置一氧化氮吸入治療儀，以開展一氧化氮吸入治療。而由于國內(nèi)長期缺少醫(yī)用一氧化氮，無法達到危重新生兒救治中心的建設(shè)要求所治疾病對于公共健康的影響符合?；镜脑瓌t新生兒肺動脈高壓占活產(chǎn)新生兒的0.2％，中國每年發(fā)病人數(shù)約2萬人。目前醫(yī)保目錄內(nèi)沒有針對新生兒肺動脈高壓治療的靶向藥物，迫使臨床使用工業(yè)一氧化氮產(chǎn)品替代藥物，或者超適應(yīng)癥用藥。吸入用一氧化氮為搶救藥物，人均治療藥品費用預(yù)計5693元，占用醫(yī)保資源較少。該產(chǎn)品進入醫(yī)保目錄，有利于保障患病人群的整體健康水平與合理用藥需求。嬰兒死亡率是反映一個國家和民族的居民健康水平和社會經(jīng)濟發(fā)展水平的重要指標。近年來，我國政府高度重視新生兒救治和工作，先后出臺多項政策，投入大量人力物力，全面提升新生兒救治水平，降低新生兒死亡率。新生兒持續(xù)性肺動脈高壓是新生兒的危急重癥，起病隱匿，病情兇險，是導(dǎo)致新生兒死亡的重要原因。但該病若能獲得及時、正確的治療，搶救成功的患者臨床預(yù)后良好；若搶救不及時，可能導(dǎo)致患兒死亡的風(fēng)險增加。公平性05國家統(tǒng)計局：《2021年國民經(jīng)濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報》中華醫(yī)學(xué)會兒科分會新生兒學(xué)組《新生兒肺動脈高壓診治專家共識》數(shù)據(jù)來源國內(nèi)已發(fā)布《一氧化氮吸入治療在新生兒重癥監(jiān)護病房的應(yīng)用指南》與《新生兒肺動脈高壓診治專家共識》多年，該疾病的診斷清晰，專家認識較深，普遍能夠準確診斷。全國已建立3070個危重新生兒救治中心，并組織起區(qū)域危重新生兒轉(zhuǎn)運網(wǎng)絡(luò)建立，該疾病得到規(guī)范化、系統(tǒng)化的管理。兩種包裝規(guī)格，適合不同的治療時長，