肝癌新輔助治療中國專家共識(shí)2023（完整版）

肝癌新輔助治療中國專家共識(shí)2023(完整版)新增原發(fā)性肝癌約90萬例，新增原發(fā)性肝癌相關(guān)死亡約83萬例。其中中國原發(fā)性肝癌新增病例約41萬例(占比45.3%),新增死亡約39萬例(占比47.1%),均居全球首位[1]。肝細(xì)胞癌(簡稱肝癌)是原發(fā)性肝體生存率已提高至60.0%,但肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，尤其是中國肝癌分期其術(shù)后1年復(fù)發(fā)率超過55%,Ib和Ⅱa期的肝癌患者復(fù)發(fā)率達(dá)到了32.4%專家,于2023年3月啟動(dòng)了《肝癌新輔助治療中國專家共識(shí)(2023版)》和評(píng)價(jià)(gradingofrecommendations,assessment,developmandevaluation,GRADE)分級(jí)[7]和《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)2011版》(表1),專家推薦強(qiáng)度主要參照GRADE對(duì)推薦意見分級(jí)的指導(dǎo)原則[8],并結(jié)合ASCO指南的分級(jí)方案[9]對(duì)推薦意見分級(jí)進(jìn)行了部分修改。本文中將推薦意見分為A(強(qiáng)推薦)、B(中等程度推薦)和C(弱推薦)三個(gè)等級(jí)(表2)。推薦強(qiáng)度A表示專家組對(duì)該推薦意見反映了最佳(一)文獻(xiàn)檢索參考文獻(xiàn)目錄并檢索可能遺漏的研究。外文數(shù)據(jù)庫檢索公式為 (“hepatocellularcarcinoma”O(jiān)R“HCC"OR"livercancer”O(jiān)R“primarylivercarcinoma”)AND("liverresection”O(jiān)R"surgicalresection“OR“hepatectomy"OR"resectable”)AND ("neoadjuvant"OR"perioperative"[Title (二)文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)(2)研究人群是診斷明確且初始可切除的肝細(xì)胞癌病例；(3)新輔助治(三)質(zhì)量控制前先予以系統(tǒng)治療和(或)局部治療(介入或放療等治療),其目的是通提高生存的目的(證據(jù)等級(jí)2,推薦強(qiáng)度A)。診療指南》[10]的推薦意見，對(duì)于CNLC 據(jù)術(shù)前影像學(xué)特征(腫瘤包膜不完整和腫瘤緊鄰血管等),并參照甲胎蛋白[11,12]和異常凝血酶原水平[13];還可結(jié)合乙肝病毒載量、終末期肝病模型評(píng)分及術(shù)前影像學(xué)特征構(gòu)建術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型[11,14]?？汕谐腃NLCⅡb、Ⅲa期患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)率超過55%[3],亦是新輔新輔助治療(證據(jù)等級(jí)2,推薦強(qiáng)度A)。級(jí)3,推薦強(qiáng)度C)。肝癌新輔助治療的周期一般推薦為6~12周(最長不超過16周),以爭(zhēng)取1周以上，再行手術(shù)治療[18]。對(duì)于含免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune用藥4周以上再行手術(shù)治療[19,20]。使用ICI的肝癌患者，需在手術(shù)前[22],新輔助治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎使用。有研究結(jié)果表明，TACE結(jié)束4周后【推薦意見4】肝癌新輔助治療治療周期為6~12周，最長不超過16周。周，推薦停用ICI4周，推薦手術(shù)距末次TACE或放療的時(shí)間為4周(證據(jù)等級(jí)2,推薦強(qiáng)度B)。的原則為患者選擇適合的新輔助治療方案(證據(jù)等級(jí)2,推薦強(qiáng)度A)。(一)介入治療肝功能的影響也是不可忽視的。2014年，Shi等[31]的一項(xiàng)回顧性研究納入了在肝切除術(shù)前行TACE治療的648例肝癌患者和未行TACE治療體生存(overallsurvival,OS)。2016年，Zhang等[32]報(bào)告的一項(xiàng)并門靜脈癌栓患者(尤其是I型和Ⅱ型門靜脈癌栓患者)的生存，但仍需2023年Zhu等[33發(fā)表的一項(xiàng)全國多中心真實(shí)世界研究(CHANCE001)分初始不可切除的患者，其ORR達(dá)62%,完全病理學(xué)緩解(completepathologicalresponse,CPR)率為14%,初步結(jié)果提示，TACE聯(lián)合與靶向和(或)免疫聯(lián)合治療作為新輔助治療的可選方案(證據(jù)等級(jí)2,分期A、B期肝癌的效果[35];結(jié)果表明，HA善患者預(yù)后(證據(jù)等級(jí)3,推薦強(qiáng)度B)。(二)放療了38例中央型肝癌患者，這些患者術(shù)前均接受了調(diào)強(qiáng)放療，其1、3、5年的OS率分別為94.6%、75.4%、69.1%,1、3、5年的DFS率分別為70.3%、54.1%、41.0%[38]放療相關(guān)的3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為7.9%,率，并提高生存率(證據(jù)等級(jí)2,推薦強(qiáng)度B);新輔助調(diào)強(qiáng)放療可改善中央型肝癌患者的預(yù)后(證據(jù)等級(jí)3,推薦強(qiáng)度C)(三)靶向和免疫治療了新的治療方案[39,40]。2022年，3項(xiàng)以ICI為核心的肝癌新輔助果提示，5.9%的患者達(dá)到CPR和17.6%的患者達(dá)到主要病理學(xué)緩解(majorpathologicalresponse,MPR)(壞死率≥90%),患者1年RFS顯示，35%的患者腫瘤壞死率為50%及以上，65%的患者腫瘤壞死率在30例患者,其中27例患者被隨機(jī)分成兩組：納武利尤單抗單藥治療組13例，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療組14例[19];在完成完整治療的25例患者中，前者的中位PFS時(shí)間為9.4個(gè)月，后者為19.53個(gè)月。安全性。兩組患者基線資料均衡，新輔助組患者的1年復(fù)發(fā)率為42.9%,常規(guī)對(duì)照組的1年復(fù)發(fā)率則高達(dá)64.0%(P<0.05),但兩組手術(shù)安全性無明顯差異[42]。Zhao等[43]對(duì)包括以上3項(xiàng)已發(fā)表臨床試驗(yàn)的9項(xiàng)肝癌免疫新輔助臨床研究進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)新輔助治療組CPR率為12.9%(95%CI:6.7%~19.1%),MPR率為27.3%(95%CI:15.1%~39.4%),提示新輔薦符合標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者加入新輔助免疫治療的臨床試驗(yàn)(證據(jù)等級(jí)2,推薦強(qiáng)度B)。較高的臨床適用性，其中MRI檢查對(duì)于微小科醫(yī)師依據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(responseevaluationcriteriainsolidtumours,RECIST)1.1和(或)改良RECIST評(píng)估腫瘤情況，計(jì)算常低于30%,與OS相關(guān)性不高，故ORR不宜作為主要研究終點(diǎn)。的大小計(jì)算，建議將殘留活性腫瘤≤30%(即壞死率≥70%)視為MPR,有兩項(xiàng)肝癌新輔助治療臨床試驗(yàn)采用該標(biāo)準(zhǔn)[19,41]。此外，鑒于病理10%、>10%~30%、>30%~50%、>50%的等級(jí)形式報(bào)告，以積累更多篇研究中被報(bào)道[4,19,41]。RFS僅用于根治性手術(shù)患者，指從手術(shù)b~Ⅲa期患者，50%的復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后12~18個(gè)月，24~60個(gè)月觀察到50%的死亡事件[3]。因此，建議將PFS或RFS作為主要療效終點(diǎn)，而期肝癌注冊(cè)試驗(yàn)中最常被作為主要研究終點(diǎn)[15,46],但手術(shù)患者生存據(jù)等級(jí)3,推薦強(qiáng)度B)。ICI在激活肝癌患者免疫功能的同時(shí)，可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng) 于索拉非尼組(25.2%比17.3%),包括消化道出血(7%比4.5%)和門靜脈高壓導(dǎo)致的曲張靜脈出血(2.4%比0.6%)[52]。因此，在新輔助治胸部CT等，以及炎癥指標(biāo)(如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素)等。目前，國3~4級(jí)irAE需予以類固醇激素治療(證據(jù)等級(jí)1,推薦強(qiáng)度A)。中國專家共識(shí)(2023版)》[54]中關(guān)于介入和放療的推薦意見。術(shù)后治推薦強(qiáng)度B)。按照相關(guān)診療指南嚴(yán)格選擇適合的治療方案[10,21]。度。除了1級(jí)irAE無須處理，2~4級(jí)irAE均需暫停用藥。若經(jīng)過對(duì)癥處進(jìn)展情況，選擇個(gè)體化的后續(xù)治療策略(證據(jù)等級(jí)3,推薦強(qiáng)度B)。https//wwwascoorg/sites//fles/cantentfiles/advocacyand-poliry/documents/Guidelines-Methodology-Manual_0pdft[11YangPQlulLiletal.Nomogramsforpre-andposhepatocellularcarcinomas[]AnnSurg2016,263(4):778-786.DOL10.1097/SLA000[12]leiZU,WuDetal.NomogramforpreoperMilancriteria(JJAMASurg,[15]Lowet)M,VillanuevaA,MarerolA,etal.Trial1.5158-5191.DOL:10.1002/hep[16]BertaccoA,VitaleA,MescoliC,Med,2020,17(2)83-87.DOL:10.2217/pme-2018-011[18]IrtanS,Chopin-LalyX,Rrandomised,open-abelphase2triall].LancetGastroenterolHepatol.2022.7(3)208-2[20]KasebAOVenceL,BlandoletalImmunologiccorrelatesofpathalogiccompleteresponsetopreoperativeicardinomal].CancerImmunolFes,2019,7(9):1390-1310.3760/cmajcn115610-20210512[22]ClearyIM,TanabekT,LauwersGYetal.Hepatiadenocarcinomatothelver[J].Oncologist,2009,14(11):1095-1105.DOt10.1634/theoncologist[23]UCWangMD;LuL,etal.PreoperativetranscatheterarterialchemoembolizatianforsurgicalresectiomulticenterpropensitymatchinganalysisJIHepatolInt,2019,13(6X736[24]MajnoPEAdamR,BismuthHietal.LnfluenceofpreoperativetransarterialEpiodolchemoembolizatianonresectionandtransplantationfarhepatocellularcarcinomainpatientswithclrhosis[l.AnnSurg.1997.226(6):688-703125]UN.Feng5,Xueletal.Hepatocellularcarcinomawithmainportalveintumorthrombusacompneoadjuvantradiotherapy[J],HPB(Oxford),2016,18(6):549-556.DOE10.1016/126|SiddiqueO,YooER,PerumpaRB,etal.DOl:10.2147/JMDH.S128127]AlabrabaE,JoshiH,BirdNetalIncreasedmultimodalitytreatraxtcancersremainsuncha128]CharriereB,MuscanifMaulatC,etal.Outcomesofpatientswithhepatocellularcarcinomaaredeter[29]SangiovanniA,ThioloM.LavaroneM,etalMultimodalitytreatmentofhepatocellularcarcinomahowfrecommandations[J]LiverInt,2018.[30|ZhouWPLaiEC,LiAJ[31]ShiHY,WangSN,WangSCetalPreooutcomepredictors[].JSurgOncol,2014,109(5)487-493.DOI:10[32]ZhangVF,GuoRRZoprospectivecomparativestudyfJ]EurRadiol,2016,26(7)2078-2088.DOI:10.1007/s00330-015-4021-8.[33]ZhuHDLiHLHuangMS,etal.TransarterialchemoembolizationwithPD-(L)1inhibitorsplusmoleculartargehepatocellularcarcinomapa[36]PanYMeil,Chenletal.Comparisonbetweenportalveinpeintermediatetoadvancedstagehepatocellularcarcinoma()AnnSurgOmcol,2022,29(3):2016-[37]WeiXJfangY,ZhangX,etal.Neoadjuvantthree-dimensionalconformalradiotherapyforresectablehepatocellulathrombus:arandomized,open-labelmulticentercontrolledstudy[J]]CIinOncol,2019.37(24)2141nanrandomizedcontrolledtrialJ]JAMASurg.2022,157(12):1089-1096.DOI:10.1001/jamasur[39]JinH,QinS,Hel,etalNewinsightsintocheckpointinhidinicaltrials[J]IntJBiolSo,2022,18(7):2775-2794.DO10.1038/s41575-021-0[41]MarronTU.FielMLHamonPeta