PD-1-PD-L1單抗抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用

PD-1/PDL-1單抗的臨床應(yīng)用精選pptPD-1/PD-L1簡介程序性死亡分子PD-1及其配體/PD-L1：是一對負(fù)性免疫共刺激分子，正常情況下，組織細(xì)胞外表的PD-L1與淋巴細(xì)胞外表的PD-1結(jié)合后，可抑制淋巴細(xì)胞功能，誘導(dǎo)活化的淋巴細(xì)胞凋亡，從而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。

PD-1主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞外表。多種腫瘤細(xì)胞外表也表達(dá)PD-L1,可與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞外表的PD-1分子結(jié)合，抑制CD4和CD8T淋巴細(xì)胞的功能及細(xì)胞分子的釋放，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，從而抵抗淋巴細(xì)胞的殺傷作用，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。

精選ppt隨著對該通路在腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象中所起作用的深入研究，該信號通路在免疫細(xì)胞中的作用逐漸被了解。通過阻斷T淋巴細(xì)胞外表的PD-1蛋白與腫瘤細(xì)胞外表的PD-L1蛋白的結(jié)合，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)去除腫瘤細(xì)胞的潛力，對腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊的治療方法。現(xiàn)已取得一定的臨床療效。

PD-1或PDL-1抗體治療腫瘤其特應(yīng)性、平安性更高。精選pptPD-1/PDL1單抗作用機(jī)制T細(xì)胞外表PD-1和腫瘤細(xì)胞外表PDL1結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。PD-1單抗和T細(xì)胞外表PD-1結(jié)合有了這些單抗，T細(xì)胞即可識別腫瘤細(xì)胞T細(xì)胞消滅腫瘤細(xì)胞精選pptFDA批準(zhǔn)的用于治療腫瘤的PD-1單抗百時(shí)美施貴寶PD-1抑制OpdivoNivolumab〕)作為末線藥物治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌。并且在日本、美國、歐洲均獲得批文。精選ppt默沙東的Keytruda〔pembrolizumab〕用于治療不再對其它藥物響應(yīng)的晚期或無法切除的黑色素瘤患者。羅氏公布atezolizumab治療膀胱癌關(guān)鍵的性數(shù)據(jù)，有望加快FDA批準(zhǔn)。精選pptPD-1抑制劑是抗癌藥的突破性機(jī)理，除了黑色素瘤之外，在腎癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多個(gè)適應(yīng)癥顯示療效。業(yè)界認(rèn)為，黑色素瘤適應(yīng)癥的市場潛力有限，PD-1/PD-L1免疫療法的前景仍依賴于其它腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌〔NSCLC〕。精選ppt精選ppt方法BMS-936558是2021年6月百時(shí)美推出的一種PD-1單克隆抗體，可阻斷活化的T細(xì)胞外表的程序性死亡PD-1受體。通過抑制PD-1和PD-L1通路可挽救耗竭的T細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。本文招募了296列接受1-5個(gè)療程治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤〔104例〕、結(jié)直腸癌〔19例〕、非小細(xì)胞癌〔122例〕、前列腺癌〔17例〕或腎癌〔34例〕等患者，對其每2周注射0.1、0.3、1.0、3.0或10.0mg/Kg體重的BSM-936558〔每3-6個(gè)病人用一個(gè)劑量，每8周評估一次療效，〔2021.10-2021.2〕。病例特征：大于18歲，預(yù)計(jì)生存期大于12周，47%的病人接受了三個(gè)以上療程治療包括化療、放療、生物治療等。對以上病人進(jìn)行免疫組化、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效分析、平安性評估、生存期等分析。精選ppt結(jié)果〔1〕平安性分析在所有296例患者中，41例〔14%〕觀察到嚴(yán)重的副作用，最常見的不良事件為疲勞、食欲減退、氣喘、痢疾、惡心、皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱。3-4級治療相關(guān)性不良事件包括肺炎、白斑病、結(jié)腸炎、肝炎、垂體炎、甲狀腺炎等。296例患者中，15例〔5%〕患者由于副作用而中斷治療。9例〔3%〕發(fā)生治療性相關(guān)肺炎，盡管采取了早期識別，積極治療等措施，仍有3例患者因肺炎死亡，2例非小細(xì)胞肺癌，1例結(jié)腸癌。在這項(xiàng)研究中62例患者死亡，疾病進(jìn)展是主要的死亡原因。精選ppt精選ppt結(jié)果〔1〕臨床有效性分析1.所有的劑量試驗(yàn)中都觀察到抗腫瘤活性。表2中列出了黑色素瘤〔104〕、非小細(xì)胞肺癌〔122〕、腎癌〔34〕的客觀有效率。但在結(jié)腸癌〔19〕和前列腺癌〔17〕中未觀察到客觀有效反響。2.在94例在黑色素瘤患者〔0.1-10mg/Kg)劑量中有26例有客觀反響，客觀反響率28%，其中3.0mg/Kg體重，客觀有有效率達(dá)41%，疾病穩(wěn)定24周以上占6%〔6/94〕，24周生存率40%。精選ppt精選ppt3.在76例肺癌患者中14例有客觀反響，的客觀應(yīng)答率為18%，鱗狀細(xì)胞腫瘤應(yīng)答率為33%，而對非鱗狀細(xì)胞腫瘤的應(yīng)答率為12%。疾病穩(wěn)定24周以上占7%〔6/94〕，24周生存率26%。4.33例腎細(xì)胞癌患者中9例觀察到客觀反響，客觀反映率為27%，其中1.0mg/Kg組為24%，10mg/Kg組為31%。27%的患者疾病穩(wěn)定期超過24周，24周生存率為56%。精選ppt精選ppt27例黑色素瘤患者接受1.0mg/KgPD-1單抗治療后，大局部患者顯示客觀有效。精選pptB圖57歲腎細(xì)胞癌患者接受1.0mg/KgPD-1治療6個(gè)月后腫瘤負(fù)荷縮小。C圖顯示62歲轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療后出現(xiàn)白斑病，但黑色素瘤細(xì)胞減少。精選ppt轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者接受10mg/KgPD-1單抗治療后2個(gè)月顯示肺部損害加重，4個(gè)月后顯示肺部損害消退精選ppt藥代動(dòng)力學(xué)及藥效分析PD-1單抗的中位峰值出現(xiàn)在注射后的1-4小時(shí)。PD-1單抗的藥效分析以PD-1受體占有率的CD3+T細(xì)胞來評估，在65位接受一個(gè)療程各個(gè)劑量PD-1單抗的PBMC中，中位的單抗占有率為64%-70%。精選ppt不同劑量患者的PD-1受體占有率精選ppt結(jié)果PDL1在腫瘤細(xì)胞外表的表達(dá)用免疫組化分析了42位患者〔18例黑色素瘤，10例非小細(xì)胞肺癌、7例結(jié)直腸癌、5例腎細(xì)胞癌、2例前列腺癌、〕腫瘤細(xì)胞外表。其中25例PDL-1陽性，在這25例中9例有客觀反響，客觀反響率達(dá)36%。17例PDL-1陰性患者均無客觀反響。這預(yù)示了一種可能的篩選策略，來預(yù)測哪些患者將會受益于該藥物。精選ppt精選ppt精選ppt方法病例篩選：ⅢB、Ⅳ期鱗狀非小細(xì)胞肺癌，至少接受過一次一線治療后復(fù)發(fā)的患者，年齡大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性疾病、嚴(yán)重肺炎、使用全身免疫抑制劑患者。研究分組與治療：2021.11-2021.12,272例患者：135例：Nivolumab3mg/kg體重，靜滴，1療程/周137例：多西他賓75mg/m3，靜滴，1療程/3周主要終止事件：疾病進(jìn)展或嚴(yán)重毒副作用評估總生存率、客觀反響率〔以實(shí)體瘤評估標(biāo)準(zhǔn)1.1為準(zhǔn))平安性評估，及PDL1表達(dá)分析精選ppt臨床根本特征，影響因素及之前的治療年齡、年齡范圍、各個(gè)年齡段的人數(shù)兩組均無差異人種、疾病所處的階段、是否轉(zhuǎn)移、是否吸煙、地理區(qū)域〔加拿大、歐洲、其他〕最近接受的治療〔貝伐單抗、西妥昔單抗、依托撲沙、氟尿嘧啶、等〕對最近接受治療的反響效果〔完全或局部反響〕疾病現(xiàn)狀〔維持或疾病進(jìn)展〕、完成最近治療的時(shí)間等各個(gè)因素間無顯著差異?！脖?〕臨床根本特征：中位年齡63歲，多數(shù)為男性，多數(shù)EGOG評分為Ⅳ期，所有病人都接受過前期治療，34%接受過紫杉醇治療。精選ppt精選ppt精選pptNivolumab組中位生存時(shí)間〔9.2個(gè)月〕VS(6.0個(gè)月〕和一年生存率〔42%VS24%〕均高于多西他賓組精選ppt進(jìn)展期肺鱗癌中nivolumab組〔客觀反響率20%〕和多西他賓組〔客觀反響率9%〕的臨床效應(yīng)比照精選pptNivolumab組〔持續(xù)反響率63%〕和多西他賓組〔持續(xù)反響率33%〕臨床反響特征和疾病進(jìn)展比照

精選pptNivolumab組和多西他賓組中位無進(jìn)展時(shí)間〔3.5個(gè)月VS2.8個(gè)月〕〕和一年無進(jìn)展生存率21%VS6%)比照精選pptNivolumab組和多西他賓組平安性比照精選pptNivolumab：58%有不良反響，其中7%有3-4級不良反響，沒有5級以上不良反響。最常見的不良反響有：疲乏〔16%〕、食欲減退〔11%〕,無力〔10%〕。多西他賓組：86%有不良反響，其中55%有3-4級不良反響，2%有5級不良反響。最常見不良反響有：中性粒細(xì)胞減少癥〔33%〕、疲乏〔33%〕、脫發(fā)22%、惡心〔23%〕精選ppt小結(jié)基于基因分型富集的免疫治療時(shí)代的到來：2021年5月30日在免疫治療專場口頭報(bào)告的來自約翰霍普金斯醫(yī)院的基于MMR〔基因錯(cuò)配修復(fù)〕狀態(tài)的晚期癌癥抗PD-1〔Keytruda〕免疫治療的研究