群體藥動(dòng)學(xué)理論及其應(yīng)用

群體藥動(dòng)學(xué)理論及其應(yīng)用1編輯版ppt藥物體內(nèi)過(guò)程及影響因素2編輯版ppt傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)的一些限制（1）1、全程密集采血（通常11個(gè)以上采血點(diǎn)），實(shí)際臨床工作中無(wú)法作到，尤其是特殊群體很難接受；2、藥物在患者體內(nèi)與在正常人體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程存在顯著的“群體”差異；3編輯版ppt傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)的一些限制（2）3、傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)計(jì)算都是先以個(gè)體為單位，計(jì)算出個(gè)體的參數(shù)值，然后再將個(gè)體數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算，得到群體的均值與標(biāo)準(zhǔn)差。因此會(huì)產(chǎn)生一個(gè)問(wèn)題：個(gè)體數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)果影響過(guò)大，往往一個(gè)個(gè)體的數(shù)據(jù)偏差可能使整體結(jié)果產(chǎn)生非常大的偏差。4編輯版ppt一、理論的簡(jiǎn)要介紹群體藥動(dòng)學(xué)

（PopulationPharmacokinetics，PPK)起因：

1.對(duì)新藥研究早期階段就有可能使用該藥而未進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)(PK)研究的人群的關(guān)切；

2.利用稀疏數(shù)據(jù)研究群體的特征、變異和各種因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響的理論與方法。5編輯版pptPPK的定義研究給予標(biāo)準(zhǔn)劑量方案時(shí)個(gè)體間血漿藥物濃度的變異性，不僅在群體內(nèi)測(cè)量變異性，而且還以患者的變數(shù)如年齡、性別、體重或疾病狀態(tài)對(duì)變異性加以解釋。6編輯版ppt固定效應(yīng)與隨機(jī)效應(yīng)PPK可概括為:藥物在典型病人身上的處置過(guò)程（常以參數(shù)的群體值(均值)表示）和生理病理及其它因素(如合并用藥、食物等)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響以及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)(也稱殘差)變異等。

隨機(jī)效應(yīng)混合效應(yīng)固定效應(yīng)7編輯版ppt傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)與PPK的區(qū)別傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)的研究對(duì)象通常是均質(zhì)群體，僅對(duì)他們的平均情況感興趣,個(gè)體間的差異采用復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或經(jīng)嚴(yán)格入選標(biāo)準(zhǔn)加以消除；PPK注意力集中于藥動(dòng)學(xué)信息的中心趨勢(shì)，表征與描述個(gè)體參數(shù)的離散程度與分布情況，確定各種動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差以估計(jì)單個(gè)病人的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并研究各種生理病理狀態(tài)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響。

8編輯版ppt群體與個(gè)體—兩種不同的思路

群體群體作為分析單位每個(gè)個(gè)體只需較少幾個(gè)數(shù)值點(diǎn)樣本量要求較大特殊的資料分析技術(shù)能用于通常的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)和有些非均勻的數(shù)據(jù)

常規(guī)藥動(dòng)學(xué)（個(gè)體）個(gè)體作為分析單位每個(gè)個(gè)體需較多數(shù)值點(diǎn)樣本均勻，樣本量較少無(wú)須特殊的資料分析技術(shù)僅能分析均勻數(shù)據(jù)9編輯版pptPPK參數(shù)的求算(1)單純集合法(Naivepooleddata，NPD)標(biāo)準(zhǔn)二步法(Standardtwo-stage,STS)迭代二步法(Iterativetwostagemethod,ITS)10編輯版pptPPK參數(shù)的求算(2)非線性混和效應(yīng)模型法(Nonlinearmixedeffectsmodeling，NONMEM)非參數(shù)法(Nonparametricmethods,NPM)吉布斯取樣法(Gibbssampler,GS)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)處理法（Neuralnetwork,NN)11編輯版ppt各種方法的評(píng)價(jià)(1)NPD法完全忽略了個(gè)體，只能估算單項(xiàng)參數(shù)的均值，不能估算出相應(yīng)于個(gè)體差異的各自藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，也不能確定由于個(gè)體內(nèi)差異及測(cè)量誤差所造成的殘余誤差，參數(shù)估算精確度最差，臨床使用價(jià)值不大。12編輯版ppt各種方法的評(píng)價(jià)(2)STS法是傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)研究方法，估算出的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值通常只顯示很有限的變異范圍;研究費(fèi)用甚大，易高估生物參數(shù)的變異程度;無(wú)法評(píng)估病理生理因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，在病人身上取多點(diǎn)血樣也不易接受；該法適用于臨床前藥動(dòng)學(xué)及生物等效性評(píng)價(jià)等的研究，但對(duì)于臨床個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)尚不具有實(shí)際意義。13編輯版ppt各種方法的評(píng)價(jià)（3）ITS法適合于稀疏數(shù)據(jù)、充足數(shù)據(jù)、或混合數(shù)據(jù)，可同時(shí)求出個(gè)體參數(shù)與群體參數(shù)，可用支持Bayesian估定及最小二乘法的軟件來(lái)求算。14編輯版ppt各種方法的評(píng)價(jià)（4）NPM法求解藥動(dòng)學(xué)參數(shù)沒(méi)有假設(shè)未知參數(shù)的概率分布符合（對(duì)數(shù)）正態(tài)分布的限制，可適用于多種概率分布；目前基于這種原理的算法有非參數(shù)最小擬然法(NPML)、非參數(shù)最大期望值法(NPEM)、擬非參數(shù)法(SNP)；但NPM法的運(yùn)用目前尚停留在理論研究階段，實(shí)際運(yùn)用例子不多。

15編輯版ppt各種方法的評(píng)價(jià)（5）GS不需要計(jì)算出確切的或近似的參數(shù)估定值；而是通過(guò)一種稱為Gibbssampling的計(jì)算法對(duì)所感興趣的參數(shù)給出一系列模擬值，這些值可用來(lái)重新組成每一參數(shù)的概率，或進(jìn)行適當(dāng)簡(jiǎn)化以提供確切值或某個(gè)范圍的數(shù)值。16編輯版ppt各種方法的評(píng)價(jià)（6）人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（ANN）：模擬生物的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能處理信息，具有非線性、學(xué)習(xí)性、適應(yīng)性和自組織性；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能很好地模擬多變量系統(tǒng)包括非線性系統(tǒng)；它不需事先假定一個(gè)特定的模型，而只需從提供給它們的數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)建立輸入與輸出的關(guān)系，極大地簡(jiǎn)化了傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)分析的建模過(guò)程。17編輯版ppt各種方法的評(píng)價(jià)（7）PPK數(shù)據(jù)多為稀疏數(shù)據(jù)，難以按傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的分析方法建立模型，同時(shí)有大量的生理、病理等多變量因素的數(shù)據(jù)被收集，因此人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于PPK數(shù)據(jù)的處理有其重要作用；ANN法準(zhǔn)確度高，靈敏，不要求變量的獨(dú)立性，無(wú)需建模；目前已有少量關(guān)于ANN法用于PPK的研究報(bào)告。18編輯版pptNONMEM法求算PPK參數(shù)（1）

NONMEM法由Sheiner1977年提出并用于臨床監(jiān)測(cè)稀疏數(shù)據(jù)的群體分析，是迄今為止最被認(rèn)可與采用的PPK參數(shù)測(cè)定法；NONMEM法不測(cè)定個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，而是把病人群體常規(guī)檢測(cè)數(shù)據(jù)、各種相關(guān)信息以及可能引入的誤差用一個(gè)藥動(dòng)學(xué)—統(tǒng)計(jì)學(xué)模型來(lái)處理，以廣義最小二乘法一步求算出PPK參數(shù)；19編輯版pptNONMEM法求算PPK參數(shù)（2）

NONMEM法把經(jīng)典的藥動(dòng)學(xué)模型與各固定效應(yīng)因素影響的結(jié)構(gòu)模型，個(gè)體間，個(gè)體內(nèi)變異的統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來(lái)；對(duì)每一具體個(gè)體取樣次數(shù)不多，而對(duì)較多的個(gè)體來(lái)說(shuō)卻可以得到很多數(shù)據(jù)并包含著并包含著隨機(jī)變異；NONMEM法用固定效應(yīng)模型描述遺傳，環(huán)境，生理或病理等因素對(duì)藥物處置的影響,用假設(shè)檢驗(yàn)來(lái)鑒別各因素是否存在顯著性影響。

20編輯版pptNONMEM法的評(píng)價(jià)能處理臨床收集的零散數(shù)據(jù)，每個(gè)個(gè)體取樣點(diǎn)少，順應(yīng)性較好；隨機(jī)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，一步法估算各類參數(shù)；定量考察生理、病理因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，各類參數(shù)有較好的點(diǎn)和區(qū)間估算；模型比較復(fù)雜，目前已有NONMEM軟件可供應(yīng)用，國(guó)內(nèi)也有類似軟件，但尚未得到認(rèn)證。

21編輯版pptNONMEM法的基本原理

設(shè)想兩種極端情況：一種是考察的病人完全均勻；另一種是病人完全不均勻；實(shí)際情況介于這二者之間；假設(shè)待測(cè)參數(shù)(F、Vd和CL)都屬(對(duì)數(shù))正態(tài)分布：當(dāng)病例數(shù)足夠大時(shí)，即使每例只測(cè)2-3個(gè)血藥濃度，也可以根據(jù)數(shù)理統(tǒng)計(jì)原理通過(guò)適當(dāng)?shù)乃巹?dòng)學(xué)方程確定每個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的均值和偏差。22編輯版pptNONMEM法的模型和參數(shù)（1）

NONMEM法的模型包括基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)模型,全量回歸（固定效應(yīng)）模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型；基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)模型與傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)模型一致；全量回歸模型指充分考慮個(gè)體生理病理等因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，通過(guò)回歸模型建立起這些因素（表現(xiàn)為臨床常規(guī)測(cè)定數(shù)據(jù)）與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的函數(shù)關(guān)系，包括線性與組合式模型，可通過(guò)查閱文獻(xiàn)而初步確定。23編輯版pptNONMEM法的模型和參數(shù)（2）

統(tǒng)計(jì)學(xué)模型一般與藥動(dòng)學(xué)模型結(jié)合起來(lái)，按照藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分布特點(diǎn)，建立個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（常轉(zhuǎn)換為對(duì)數(shù)值）與群體均值之間偏差以及血藥濃度測(cè)定和模型定義誤差等帶來(lái)的血藥濃度觀察值與模型預(yù)測(cè)值之間偏差的加/乘法模型作為NONMEM法的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型。

24編輯版pptNONMEM法所需的特殊數(shù)據(jù)（1）

原則上下列動(dòng)力學(xué)和人口學(xué)資源數(shù)據(jù)是必須的：特定的劑量與給藥方案即劑量、給藥途徑、劑量間隔、既往用藥史；濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)例如穩(wěn)態(tài)低谷濃度、平均穩(wěn)態(tài)濃度及由其算得的濃度與清除率(非線性動(dòng)力學(xué)為米氏常數(shù))的關(guān)系、靜脈及口服給藥后任何時(shí)間的血藥濃度；

25編輯版pptNONMEM法所需的特殊數(shù)據(jù)（2）

研究開(kāi)始時(shí)的病理、生理狀況如年齡、性別、體重、身高、吸煙、飲酒、疾病性質(zhì)及嚴(yán)重程度、合并用藥、生化指標(biāo)（如肝腎功能指標(biāo)）、血液學(xué)指標(biāo)；在任何劑量間隔中所獲有助于估算在治療過(guò)程中所發(fā)生變化的數(shù)據(jù)。

26編輯版pptNONMEM法求算PPK參數(shù)

主要使擴(kuò)展最小二乘法的目標(biāo)函數(shù)O（θ,y,σ2）最小而求得各類參數(shù);同時(shí)利用提供的目標(biāo)函數(shù)的極小值，通過(guò)固定回歸模型中一個(gè)或多個(gè)參數(shù)θ（一般置為0）比較兩個(gè)不同回歸模型所造成的目標(biāo)函數(shù)之差，從而作假設(shè)檢驗(yàn)以推知模型之間的優(yōu)劣，得到最終回歸模型;兩模型目標(biāo)函數(shù)之差就是-2LogLmax之差，它服從F分布，近似服從χ2分布，比較目標(biāo)函數(shù)之差與χαn+1，可判斷回歸模型中各因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否存在顯著性影響。27編輯版ppt群體藥動(dòng)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)（1）PPK研究可以將固定效應(yīng)對(duì)基礎(chǔ)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響模型化，發(fā)現(xiàn)新的定量關(guān)系；可估算出個(gè)體間變異，對(duì)于TDM的給藥方案的設(shè)計(jì)與優(yōu)化有較大的參考意義；可估算包括劑量增加的低限，產(chǎn)品的變異(包括產(chǎn)品之間的生物利用度的差異)，測(cè)定方法的變異等；28編輯版ppt群體藥動(dòng)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)（2）新藥開(kāi)發(fā)和TDM中的離散數(shù)據(jù)，不同樣本中的不同時(shí)間的取樣數(shù)據(jù)等傳統(tǒng)方法不能處理的數(shù)據(jù)都能用NONMEM法處理得到有關(guān)群體的PPK參數(shù)，提煉出傳統(tǒng)方法不能得到的信息。29編輯版ppt群體藥動(dòng)學(xué)的應(yīng)用個(gè)體化給藥生物利用度(F)的研究新藥開(kāi)發(fā)群體藥效學(xué)模型

30編輯版pptPPK與個(gè)體化給藥（1）當(dāng)病人明確診斷,選定藥物后，在PPK參數(shù)的基礎(chǔ)上，采取1—2點(diǎn)血藥濃度作為反饋，可能得到較為理想的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；再根據(jù)個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)制定給藥方案，從而達(dá)到較為準(zhǔn)確的個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)。31編輯版pptPPK與個(gè)體化給藥（2）PPK參數(shù)來(lái)源于以往監(jiān)測(cè)收集的數(shù)據(jù)及查閱文獻(xiàn)得到；病人也只需1-2個(gè)取血點(diǎn)；新病人的有關(guān)數(shù)據(jù)還可收入PPK數(shù)據(jù)庫(kù)中；通常采用Bayesian反饋法最為理想，能制訂出較為可信的給藥方案。32編輯版pptPPK與生物利用度F的研究（1）在PPK模型中引入F參數(shù)，利用臨床監(jiān)測(cè)中收集的數(shù)據(jù)用NONMEM估算藥物在病人中的生物利用度；不僅能提供群體均值，而且還能比較單次與多次給藥實(shí)驗(yàn)中的個(gè)體內(nèi)差異，并能描述個(gè)體間的吸收變異；33編輯版pptPPK與生物利用度F的研究（2）用NONMEM法無(wú)需假定速釋制劑的Ke值作為“真”值，其估算值較準(zhǔn)確，可比較速釋與控釋制劑的個(gè)體間變異，直接進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析中的假設(shè)檢驗(yàn)；與傳統(tǒng)的生物利用度研究方法相比較，NONMEM法能處理臨床研究中的零散數(shù)據(jù)，充分利用傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)方法幾乎對(duì)此無(wú)能為力的信息。34編輯版pptPPK與新藥開(kāi)發(fā)（1）在新藥的三、四期臨床試驗(yàn)中，采集與利用稀疏數(shù)據(jù)，研究受試人群的PPK特征及早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)人群，及時(shí)調(diào)整給藥方案，進(jìn)一步提高臨床試驗(yàn)的安全性；特殊群體如老人、新生兒、兒童、婦女等通?？捎肗ONMEN法開(kāi)展這類群體的PPK特征研究；35編輯版pptPPK與新藥開(kāi)發(fā)（2）PPK的重要任務(wù)是及時(shí)發(fā)現(xiàn)何種可測(cè)量的病理、生理因素，能改變新藥的PPK特征的規(guī)律及其定量關(guān)系；PPK也可用于新藥上市后的監(jiān)測(cè)。36編輯版pptPPK與群體藥效學(xué)模型將藥代動(dòng)力學(xué)模型用藥效學(xué)模型代替，用NONMEM法就可進(jìn)行群體藥效學(xué)研究；考察固定效應(yīng)對(duì)藥效學(xué)參數(shù)的影響，同時(shí)可用于用藥定量化研究和生理模型分析；PPK/群體藥效學(xué)分析要較個(gè)體藥動(dòng)學(xué)/群體藥