2015藥物性肝損傷診治指南解讀課件

2015年《藥物性肝損傷診治指南》

2015藥物性肝損傷診治指南解讀

背景

藥物性肝損傷（Drug-InducedLiverInjury，DILI）是指處方或非處方化學(xué)藥、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所誘發(fā)肝損傷。DILI的定義：2015藥物性肝損傷診治指南解讀全球首個關(guān)于DILI的臨床指南頒布2014.6美國胃腸病學(xué)會（ACG）涉及DILI的風(fēng)險因素、診斷/鑒別診斷、再激發(fā)、治療等各方面膳食補充劑（HDS）引起的DILI慢性肝病（CLD）中的DILI問題2015藥物性肝損傷診治指南解讀中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會首部DILI臨床診治指南頒布2015年10月25日正式發(fā)布，北京背景流行病學(xué)危險因素發(fā)病機制臨床分型和表現(xiàn)實驗室、影像學(xué)和病理檢查診斷、鑒別診斷治療預(yù)后預(yù)防、管理和展望2015藥物性肝損傷診治指南解讀流行病學(xué)DILI在一般人群中的發(fā)病率很難估算。在發(fā)達國家，DILI發(fā)病率估計介于1/100000～20/100000或更低。在我國以往缺乏大規(guī)模、面向普通人群的DILI發(fā)病率等流行病學(xué)研究。目前正在進行全國性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查。我國傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）和膳食補充劑（DS）應(yīng)用廣泛，宿主因素（基因多態(tài)性、年齡、性別、妊娠、各類基礎(chǔ)肝病、糖尿病、HIV感染、營養(yǎng)狀態(tài)等）、藥物因素（化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程及聯(lián)合用藥等）和環(huán)境因素（過量飲酒等）均可影響宿主對DILI的易感性。不同藥物可導(dǎo)致相同類型的肝損傷，同一種藥物在不同人群中也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷。2015藥物性肝損傷診治指南解讀流行病學(xué)引起DILI的藥物：已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等。2015藥物性肝損傷診治指南解讀遺傳背景相關(guān)的危險因素

藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和人類白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性

能否用于臨床，尚需大樣本、設(shè)計良好的臨床研究驗證2015藥物性肝損傷診治指南解讀非遺傳背景相關(guān)的危險因素高齡可能是易感因素女性可能對米諾環(huán)素、甲基多巴易感，易于呈自免肝（AIH）的特點有基礎(chǔ)肝病者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。一旦發(fā)生，死亡風(fēng)險更高。糖尿病可能是某些藥物引起DILI的易感因素。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局酗酒可增加個體對甲氨蝶呤、對乙酰氨基酚（APAP）、抗結(jié)核藥物等引發(fā)DILI的易感性由于目前并無證據(jù)證明某一個因素是所有DILI的主要風(fēng)險，因此，指南未提出專門的推薦意見2015藥物性肝損傷診治指南解讀肝臟對藥物毒性的耐受性、適應(yīng)性和易感性

●耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)●適應(yīng)性：是指治療期間出現(xiàn)肝損傷生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥后恢復(fù)正?！褚赘行裕菏侵杆幬镏委熯^程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解

2015藥物性肝損傷診治指南解讀發(fā)病機制DILI發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸往往是多種機制先后或共同作用的結(jié)果。某些藥物及其代謝產(chǎn)物具有直接肝毒性，并可進一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機制。藥物代謝酶和HLA等的基因多態(tài)性與某些患者對特定藥物的肝毒性易感性增加相關(guān)。肝細胞再生和肝組織的修復(fù)能力是肝損傷進展或消退的內(nèi)在決定因素。外源性炎癥既是DILI的獨立易感因素，也是DILI進展的促進因素。而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使DILI進展。2015藥物性肝損傷診治指南解讀發(fā)病機制除固有免疫外，針對藥物及其代謝產(chǎn)物和藥物修飾蛋白的適應(yīng)免疫參與特異質(zhì)性DILI的發(fā)病機制。目前多認為適應(yīng)性免疫攻擊是DILI發(fā)生的最后共同事件。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERSR）是一種自穩(wěn)性適應(yīng)性反應(yīng)，但持久且過強的ERSR將促進肝損傷。氧化應(yīng)急可通過多種機制引起肝損傷。而肝細胞線粒體既是肝內(nèi)活性氧的主要來源，也是易受氧化應(yīng)激攻擊的細胞器之一，線粒體受損必將進一步促進肝損傷。藥物可通過多種信號通路誘導(dǎo)肝細胞凋亡、壞死和自噬性死亡等。應(yīng)開展我國的DILI前瞻性研究，建立DILI患者的臨床數(shù)據(jù)庫和生物樣品庫，為有關(guān)DILI發(fā)病機制的深入研究提供有價值的素材和依據(jù)。2015藥物性肝損傷診治指南解讀DILI臨床分類基于發(fā)病機制分型：固有型DILI和特異質(zhì)型DILI（免疫特異質(zhì)型DILI、遺傳特異質(zhì)型DILI）固有型DILI（藥物的直接肝毒性）：是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A(yù)測。特異質(zhì)型DILI：藥物基因組學(xué)相關(guān)的遺傳多態(tài)性。發(fā)生機制涉及藥物代謝、轉(zhuǎn)運、排泄、免疫反應(yīng)及損傷后的修復(fù)能力等。其深層次原因與機體特異的基因多態(tài)性相關(guān)。

2015藥物性肝損傷診治指南解讀基于病程分型急性DILI慢性DILIDILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)2015藥物性肝損傷診治指南解讀基于受損靶細胞分型肝細胞損傷型ALT>3N或R值>=5膽汁淤積型ALP>2N或R值<2混合型R值=2-5肝血管損傷型R值=ALT最高實測值（首次）/正常上限ALP最高實測值（首次）/正常上限不同藥物可引起相同類型的肝損傷，同種藥物在不同個體中也可能引起不同類型的肝損傷2015藥物性肝損傷診治指南解讀●肝血管損傷型DILI肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）紫癜性肝病（PH）巴德-基亞里綜合征（BCS)特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）2015藥物性肝損傷診治指南解讀DILI檢查目前尚缺乏DILI診斷的特異性生物標(biāo)志物。臨床常用血清ALT、ALP、GGT、TBil及INR等指標(biāo)來評估是否存在DILI及DILI的臨床類型和嚴重程度。目前僅有吡咯-蛋白加合物對土三七、N-乙?；?對-苯醌亞胺（NAPQI）和對乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物對APAP引起的肝損傷具有特異性，其他如CK-18FL、CK-18Fr、HMGB1、miR-122及MPs等多種新的或潛在生物標(biāo)志物對DILI診斷和預(yù)后判斷的價值尚不確定。影像檢查不僅有助于排除其他肝病，結(jié)合用藥史也直接有助于肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病(SOS/VOD)等的診斷。肝活檢有助于進一步明確診斷和評估病損程度。2015藥物性肝損傷診治指南解讀何時進行肝臟活檢

臨床和實驗室檢查仍不能確診，尤其AIH仍不能排除時

停藥后，生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象停藥1-3個月，生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低懷疑慢性DILI或伴其他慢性肝?。–LD）時長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤2015藥物性肝損傷診治指南解讀DILI臨床表現(xiàn)缺乏特異性：涉及幾乎所有肝損傷類型基于詳細病史、血液生化學(xué)檢查、影像學(xué)檢查和肝組織學(xué)檢查等合理應(yīng)用的排除性診斷，是目前DILI診斷的基本策略2015藥物性肝損傷診治指南解讀診斷推薦意見1、DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動態(tài)改變的特點、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）推薦意見2、推薦RUCAM因果關(guān)系評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表。＞8分為極可能（Highlyprobable），6～8分為很可能（Probable），3～5分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）2015藥物性肝損傷診治指南解讀DILI診斷流程2015藥物性肝損傷診治指南解讀RUCAM表（國際共識會議標(biāo)準(zhǔn)）

－RousselUclafCausalityAssessmentMethod

肝損傷是否歸因于藥物？2015藥物性肝損傷診治指南解讀RUCAM表（國際共識會議標(biāo)準(zhǔn)）

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>8：高度可能；6－8：很可能；3－5：可能；1－2：不大可能；≤0：可除外“可能”的患者是否應(yīng)納入DILI的診斷？如何在有肝病背景的患者中建立DILI的診斷？2015藥物性肝損傷診治指南解讀DILI嚴重程度分級●

0級：無肝損傷患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)●

1級：輕度肝損傷血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil＜2.5ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀●

2級：中度肝損傷血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5。上述癥狀可有加重?！?/p>

3級：重度肝損傷血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5ULN（5mg/dL），伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長●

4級：急性肝衰竭血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10ULN（10mg/dL）或每日上升≥1.0mg/dL，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時出現(xiàn)腹水或肝性腦病或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭●

5級：致命因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活2015藥物性肝損傷診治指南解讀DILI的診斷評估方案主要有RousselUclaf因果關(guān)系評估法（RUCAM）RUCAM由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）。實踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對較高的DILI診斷工具。其特點是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對較好；（2）主次參數(shù)全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對不同類型DILI的評分標(biāo)準(zhǔn)進行了區(qū)分。其缺點是：有些評分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整。2015藥物性肝損傷診治指南解讀診斷推薦意見3、完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴重程度分級。（1B）推薦意見4、在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C）推薦意見5、有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時應(yīng)注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）2015藥物性肝損傷診治指南解讀診斷規(guī)范格式

完整的DILI診斷應(yīng)包括病因、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果及嚴重程度分級。如：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴重程度3級。

2015藥物性肝損傷診治指南解讀需與引起肝臟生化學(xué)異常的其他疾病鑒別2015藥物性肝損傷診治指南解讀治療基本治療原則及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟籄LF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。2015藥物性肝損傷診治指南解讀推薦意見6、DILI的首要治療措施是及時停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）推薦意見7、為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。（1B）推薦意見8、對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。（1A）對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）2015藥物性肝損傷診治指南解讀推薦意見9、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹慎，需嚴格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險。宜用于治療免疫機制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）推薦意見10、異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（1A）2015藥物性肝損傷診治指南解讀推薦意見11、輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持（2B）。不推薦

2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）推薦意見12.對藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）2015藥物性肝損傷診治指南解讀異甘草酸鎂獲批針對急性DILI的適應(yīng)癥全國30余家醫(yī)院參與的RCT研究超過800余例DILI患者生物樣本的儲存全球首獲DILI適應(yīng)癥的藥物，為DILI的干預(yù)性研究做了有益的探索2015藥物性肝損傷診治指南解讀III期研究設(shè)計采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設(shè)計。合格受試者按3：1比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。根據(jù)II期研究結(jié)果，療程為2周。2015藥物性肝損傷診治指南解讀ALT、AST下降中位數(shù)比較IU/L兩組ALT、AST（IU/L)中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間比較（P<0.0001）FAS（ALT）

試驗組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點時的42.0(IU/L)，下降中位數(shù)為89.0(IU/L)。

對照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點時的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為54.0(IU/L)。FAS（AST）

試驗組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點時的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。

對照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點時的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。主要指標(biāo)2015藥物性肝損傷診治指南解讀DILI的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月～3年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。藥物性ALF/SALF病死率高。推薦意見13、Hy’s法則對判斷DILI預(yù)后有重要參考價值。若在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。（1B）

Hy’s法則核心內(nèi)容：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3ULN和TBil＞2ULN的肝細胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。

2015藥物性肝損傷診治指南解讀DILI的預(yù)防、管理與展望推薦意見14、據(jù)DILI風(fēng)險管理的不同目標(biāo)，采取不同的策略和方法，包括識別高風(fēng)險患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測基線和后續(xù)肝臟生化指標(biāo)的改變，以及權(quán)衡整體獲益和風(fēng)險。（1B）推薦意見15、臨床醫(yī)師應(yīng)嚴格按照病情需要和藥品說明書處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強針對公眾的健康教育和風(fēng)險管理，警惕TCM-NM-HP-DS的其安全無毒的錯誤觀念，警惕民間偏方、潛在不良反應(yīng)，促使改變驗方及有毒植物等的肝毒性。（1B）

2015藥物性肝損傷診治指南解讀推薦意見16、HepaTox網(wǎng)站和LiverTox網(wǎng)站等網(wǎng)絡(luò)互動平臺的建立、發(fā)展、完善和應(yīng)用有助于醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對DILI的認知，在臨床實踐和科研中可充分加以運用。（1B）2015藥物性肝損傷診治指南解讀展望1）DILI大數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。2）開展更多術(shù)語定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機對照和合理干預(yù)的臨床研究，推進對DILI病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解3）應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評估DILI發(fā)病前后及個體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對海量信息進行科學(xué)的統(tǒng)計處理，探討DILI信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動對DILI發(fā)病機制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI易感性BM”和“DILI特異性BM”，以便早期識別對特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對DILI進行預(yù)測、預(yù)警、預(yù)防和診斷、評估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。4）不同病因所致肝損傷的共性和個性問題。5）基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的DILI診斷量表或評估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。6）研發(fā)更適合中國人群的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生DILI后的停藥標(biāo)準(zhǔn)。7）研發(fā)更為有效的DI