生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)

分布(distribution):藥物進(jìn)入循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運的過程。代謝(metabolism):藥物在吸收過程或進(jìn)入人體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程。又叫生物轉(zhuǎn)化。吸收：是藥物從用藥部位進(jìn)入人體循環(huán)的過程。排泄(excretion):藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。轉(zhuǎn)運(transport):藥物的吸收、分布和排泄過程統(tǒng)稱轉(zhuǎn)運。處置(disposition):分布、代謝和排泄的過程。清除(elimination):代謝與排泄過程藥物被清除，合稱為清除。BCS:是依據(jù)藥物的滲透性和溶解度，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個特征參數(shù)預(yù)測藥物在體內(nèi)-體外的相關(guān)性。表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution):是體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，它可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時，所需要體液的首關(guān)效應(yīng)：藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原型藥物量減少的現(xiàn)象。肝腸循環(huán)：直接或間接在小腸，肝臟血循環(huán)。藥物動力學(xué)：是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄(ADME)過程的“量時”變化或“血藥濃度速率常數(shù)：是描述速度過程重要的動力學(xué)參數(shù)。速率常數(shù)越大，該過程進(jìn)行也越快。單位為min-1或h-1。生物半衰期：是指藥物在體內(nèi)的藥物量或血藥濃度通過各種途徑消除一半所需滯后時間：有些口服制劑，服用后往往要經(jīng)過一段時間才能吸收，滯后時間是指給藥開始只血液中開始出現(xiàn)藥物的那段時間。Css(穩(wěn)態(tài)血藥濃度/坪濃度):指藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率等于體內(nèi)消除的速率時的達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss(n):是指n次給藥后的血藥濃度Cn與坪濃度Css相比，相當(dāng)于平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：當(dāng)血藥濃度達(dá)到平衡后，在一個劑量間隔時間內(nèi)，血藥濃度-時間曲線下的面積除以間隔時間所得的商。MRT:藥物在體內(nèi)平均滯留時間。負(fù)荷劑量：首次給予的較大的劑量，使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的90%以上的劑量。也叫沖擊量和首劑量生物利用度(Bioacailability,BA):是指劑型中的藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速絕對生物利用度(absolutebioavailability,Fabs):是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，是以靜脈給藥制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量。相對生物利用度(relativebioavailability,Frel):又稱比較生物利用度，是以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量，是同一種藥物不同制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。生物等效性(Bioequivalence,BE):是指一種藥物的不同制劑在相同試驗條件1下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動力學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。藥學(xué)等效性(Pharmaceuticalequivalence):如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效性。1、生物藥劑學(xué)的研究內(nèi)容與目的研究藥物的禮花性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運的關(guān)系；研究劑型、制劑工藝對藥物體內(nèi)過程的影響；根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計緩控釋制劑；研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)的命運，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計奠定基礎(chǔ)；研究新的給藥途徑與給藥方法。研究中藥制劑的溶出度和生物利用度；研究生物藥劑學(xué)的研究方法。2、影響生物制劑學(xué)研究的劑型因素有?藥物的某些化學(xué)性質(zhì)、藥物的某些物理性質(zhì)、藥物的劑型及用藥方法、制劑處方中所用的輔料的性質(zhì)和用量、處方中藥物的配伍及相互作用、制劑的工藝過程、種族差異、性別差異、年齡差異、生理和病理條件的差異、遺傳差異。胃壁由黏膜、肌層和漿膜層組成。胃粘膜表面層是上皮柱狀細(xì)胞，在收縮狀態(tài)時有長的縱橫壁和短的橫隔壁。胃黏膜下分布胃腺分泌胃液。胃上皮細(xì)胞表面覆蓋著一層黏液層，有保護(hù)胃細(xì)胞的作用?？诜幬镌谖竷?nèi)停留過程中大部分崩解、分散和溶解，但吸收較差。小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀皺襞，并擁有大量指狀突起的絨毛。絨毛內(nèi)含豐富的血管、毛細(xì)血管及乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收的部位。每一根絨毛的外面有一層柱狀上皮細(xì)胞，其頂端細(xì)胞膜突起的微絨毛，是藥物吸收過程進(jìn)行的區(qū)域。2、藥物轉(zhuǎn)運的機(jī)制有。各自特點?有被動轉(zhuǎn)運(單純擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運)、載體媒介轉(zhuǎn)運(促進(jìn)擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運)、膜動轉(zhuǎn)運(胞飲、吞噬)。被動轉(zhuǎn)運的特點：1、藥物從高濃度側(cè)到低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運；2、不需要能量和載體，膜對藥物無特殊選擇性，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；4、不存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象。載體媒介轉(zhuǎn)運的特點：1、促進(jìn)擴(kuò)散順濃度梯度轉(zhuǎn)運，需要載體不需消耗能量，膜對藥物有特殊選擇性和飽和和同類物競爭抑制現(xiàn)象。2、主動轉(zhuǎn)運你濃度梯度轉(zhuǎn)運，需要載體和消耗能量，膜對藥物有特殊選擇性和飽和和同類物競爭抑制現(xiàn)象，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝有關(guān)，受細(xì)胞代謝抑制劑的影響。膜動轉(zhuǎn)運的特點：攝取藥物為溶解物或液體大分子的為胞飲，固體顆粒大分子的為3、藥物的主要吸收部位是?為什么?藥物的主要吸收部位是小腸，因為小腸有皺折、絨毛與微絨毛，表面積非常大，與藥物充分接觸。而且小腸絨毛內(nèi)含有豐富的血管、毛細(xì)血管和淋巴管，有利于藥物的吸收。為什么大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運是通過單純擴(kuò)散進(jìn)行的?哪些物質(zhì)的轉(zhuǎn)運時主動轉(zhuǎn)因為單純擴(kuò)散的特點是藥物是順濃度梯度轉(zhuǎn)運，不需要載體、能量、沒有競爭抑制與飽和。對藥物無特殊選擇性、擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不是細(xì)胞代謝抑制劑的影響。而且由于機(jī)體獨特的防御特性，大多數(shù)藥物可視為機(jī)體異物，只有單純擴(kuò)散，藥物才可進(jìn)入機(jī)體。2生物體緩控釋制劑釋放度測定至少三個時間點：1/4給藥間隔時間，釋放量20%-50%;1/2給藥時間間隔，釋放量45%-75%;1/2-1給藥間隔時間，釋放量不少于75%。5、何謂BCS?An、Do、Dn分別評價藥物的何種特征參數(shù)?BCS是依據(jù)藥物的滲透性和溶解度，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個特征這三個參數(shù)分別為：吸收數(shù)An,計量數(shù)Do,溶出數(shù)Dn。促進(jìn)口服吸收的方法有?1、提高藥物溶出速度：1)增加藥物的溶解度：制成鹽類(弱酸弱堿)、制成無定型藥物、加入表面活性劑(濃度在CMC以下)、用親水性包合材料制成包合物(環(huán)糊精)2)增加藥物的表面積：對水溶性藥物影響小，通暢用微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)等增加藥物表面積。2、加入口服吸收促進(jìn)劑：對生物系統(tǒng)的作用機(jī)制可分為促進(jìn)藥物跨細(xì)胞膜途徑和細(xì)胞旁路途徑吸收兩種。1)改變跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制有：改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)(促進(jìn)劑可降低黏液的粘度和彈性);提高膜的流動性；膜成分的溶解作用(表面活性劑);與膜蛋白的相互作用。2)促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運機(jī)制有：溶劑拖動能力的增加；肌動蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮(氨基酸、葡萄糖引起)10、研究口服藥物吸收的方法有?有體內(nèi)法與在體法。31、體外法：組織流動室法；外翻腸囊法；外翻環(huán)法；細(xì)胞培養(yǎng)模型法；2、在體法：腸道灌流法。11、OCDDS是什么?是根據(jù)胃腸道哪些生理條件設(shè)計的?OCDDS是指口服結(jié)腸遲釋制劑，又稱口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。根據(jù)：1、結(jié)腸液pH值最高(6.5-7.5或更高);2、胃排空1-4h。小腸轉(zhuǎn)運3-5h,口服后到達(dá)結(jié)腸約在5h左右；3、結(jié)腸中含有豐富的菌群，是胃腸道上段的10倍，某些細(xì)菌可產(chǎn)生用于OCDDS設(shè)計的偶氮還原酶、多糖酶或糖苷酶；4、結(jié)腸為水分吸收主要區(qū)域，弱堿性藥物：pka-ph=lg(【解離】/【未解離】)ph為吸收部位的ph值，如胃為1.0,小腸為6.0,如果【未解離】(Cu)》【解離】(Ci)13、為什么測溶出度?影響溶出度因素?因為口服固體制劑后，藥物在胃腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、分散、溶出過程才可以通過上皮細(xì)胞吸水，如果藥物為水溶性，其崩解后可立即進(jìn)入分散、溶出過程，能夠迅速地被吸收，則崩解是水溶性藥物吸收的限速階段。而對于難溶性藥物而言，藥物從固體制劑中溶出的速度很慢，盡管崩解分散速度很快，其吸收過程往往受到藥物溶出速度的限制，溶出是難溶性藥物吸收的限速過程。因此，對于某些藥物，需要測溶出度。影響因素：藥物的溶解度、藥物粒子的大小、多晶型(無定型)亞穩(wěn)定型》穩(wěn)定型)、溶劑化物(水合物《無水物《有機(jī)溶劑化物。意義：固體制劑的溶出速度能夠在一定程度上反映藥物的吸收情況，可以作為考察固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)，因此，藥物制劑的溶出度必須控制在一個合適的Noyes-Whitney方程描述溶出速度：dC/dt=DS(Cs-C)/h,dC/dt為藥物溶出速度，D為溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)，S為固體藥物表面積，h為擴(kuò)散層厚度。Cs為藥物在液體介質(zhì)中的溶解度，C為t時間藥物在胃腸液或溶出介質(zhì)中的濃度。1、影響口腔黏膜吸收的因素?(1)生理因素：角質(zhì)化上皮和非角質(zhì)化外層越20%-25%的組織由復(fù)層扁平細(xì)胞構(gòu)成，排列緊密，外來物質(zhì)難以透過，構(gòu)成口腔黏膜吸收的主要屏障?？谇火つぶ猩嘞吗つB透性》頰黏膜》齒齦黏膜和腭黏膜。而且影響口腔黏膜給藥制劑吸收的最大因素是唾液的沖洗作用。(2)劑型因素。舌下片劑起效快。藥物經(jīng)口腔黏膜滲透的能力與藥物本身的脂溶性、解離度和分子量大小密切相關(guān)，大多數(shù)弱酸和弱堿性藥物能通過脂質(zhì)膜進(jìn)行吸收。1、藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞，這種藥物在體液和組織之間的轉(zhuǎn)運過程，稱為藥物的分布。2、藥物在體內(nèi)分布的歷程?藥物分布與藥效之間有何關(guān)系?藥物到達(dá)作用部位的速度越快，起效就越迅速，藥物和作用部位的親和力越強(qiáng)，藥效就越強(qiáng)越持久。血中藥物與血漿蛋白結(jié)合，達(dá)到平衡后，游離藥物透過毛細(xì)血管壁藥物進(jìn)入細(xì)胞間液，與組織蛋白結(jié)合，達(dá)到平衡后，游離藥物透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。當(dāng)藥物與靶細(xì)胞特異性結(jié)合時，產(chǎn)生藥理效應(yīng)，當(dāng)藥物與藥理作用無關(guān)成分非特異性結(jié)時，產(chǎn)生局部滯留作用而蓄積。3、何為表觀分布容積?有何意義?表觀分布容積式用來描述藥物在體防止藥物對胎兒的致畸等副5作用。機(jī)制：被動轉(zhuǎn)運、促進(jìn)擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運、吞噬作用。6組成：胎盤毛細(xì)管與母體毛細(xì)管間存在有數(shù)層平滑肌組成的生物膜。因素：藥物的理化性質(zhì)、藥物的蛋白結(jié)合率、胎盤生理狀況、藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征。第五章1、藥物代謝與藥物療效有什么關(guān)系?代謝使藥物失去活性、使藥物活性降低或使藥物活性增強(qiáng)，藥理作用激活，也可產(chǎn)生毒性代謝物。2、藥物代謝的第I相反應(yīng)與第Ⅱ相反應(yīng)包括哪些類型?舉例。第一相反應(yīng)：包括氧化、還原和水解三種，通常是脂溶性藥物通過反應(yīng)生成極性基團(tuán)。有脫氨脫硫反應(yīng)。第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，通常是第一相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與集體內(nèi)源性唔知反應(yīng)生成結(jié)合物。如硫酸結(jié)合，乙?；?。3、藥物代謝在那些器官或部位進(jìn)行?主要特征有哪些?藥物代謝的主要器官有肝與胃腸道。特征：肝：高血流量和含有大部分代謝活性的酶。消化道：有消化代謝的酶、一定的ph和微生物。其他部位：血漿、肺、皮膚、鼻粘膜和腦。4、何謂首關(guān)效應(yīng)?在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象。5、影響藥物代謝的主要因素有?1、給藥途徑，影響藥物代謝的中藥因素，首關(guān)效應(yīng)是導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝的差異的主要原因。2、給藥劑量和劑型。通常藥物代謝的速度與體內(nèi)藥量成正比，但當(dāng)體內(nèi)藥量不斷增加到一定程度，代謝會達(dá)到飽和。3、藥物的光學(xué)異構(gòu)特征對藥物代謝的影響。體內(nèi)的酶及藥物受體具有立體選5、生理因素對藥物代謝的影響。(年齡、性別、種族差異、飲食)6、何謂酶促進(jìn)與酶抑制?酶促作用是指促進(jìn)藥酶的活性，增加藥物代謝，降低藥物的藥理活性的現(xiàn)象。酶抑制作用是指抑制酶的活性，減慢藥物代謝，增加藥物的藥理活性的現(xiàn)象。7、如何利用藥物代謝的特點提高藥物制劑的生物利用度。1、將藥物制成易被人體吸收的劑型如膠囊劑。2、改降低藥物的毒性。4、改善藥物的動力學(xué)性質(zhì)。5、提高藥物作用組織的專一性。6、提高藥物體內(nèi)分布的選擇性。9、某藥物口服后起效時間是0.5-1h,靜脈注射給藥后起效時間是4-5h,起效時間不同的原因是?1、可能是因為藥物口服后經(jīng)首關(guān)效應(yīng)代謝而增強(qiáng)了活性使起效時間變短。2、可能是因為藥物口服后經(jīng)首關(guān)效應(yīng)代謝而使最終進(jìn)入體循環(huán)的藥物原形數(shù)量變少，到達(dá)靶細(xì)胞后能與受體充分結(jié)合而發(fā)揮作用。而注射給藥因藥物原形數(shù)量大，到達(dá)靶細(xì)胞后使受體飽和而抑制藥物進(jìn)入靶細(xì)胞從而使效應(yīng)時間變短。10、某藥有較大的首關(guān)效應(yīng)，如果以水溶液、混懸液、膠囊劑、普通皮、緩釋制劑給藥，那個劑型的生物利用度高?劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度和數(shù)量。一般認(rèn)為首關(guān)效應(yīng)大的生物利用度高低順序為：溶液劑》混懸液》顆粒劑》膠囊劑》片劑》包衣片。11、為什么新生兒、老年人藥物代謝低?(1)因為兒童和老年人的藥物代謝酶活性低和內(nèi)源性輔助因子的減少所致，特別是胎兒和新生兒，有的藥物代謝酶甚至缺乏。老年人的感學(xué)流量減少也是造成藥物代謝減慢的原因。1、腎單元的結(jié)構(gòu)和功能?腎單元由腎小球、近曲腎小管、髓袢、遠(yuǎn)曲小管和集合管組成，腎小球濾過，腎小管分泌，集合管重吸收。2、藥物經(jīng)腎排泄的過程有?腎臟排泄藥物主要通過腎小球濾過、腎小管分泌、腎小管重吸收三個過程。前連個過程是藥物排入腎小管腔內(nèi)，后一過程是將腎小管內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運至血液。3、藥物腎排泄既機(jī)制有哪些?哪些途徑需要載體參與?有主動轉(zhuǎn)運和被動轉(zhuǎn)運。腎小管分泌有載體參與。4、影響腎排泄的因素?藥物Ph值。5、血流量。6、腎功能。7、合并用藥。5、腎小管重吸收對藥物排泄有何影響?減少腎小管重吸收的方法?重吸收藥物的維生素、糖、氨基酸、電解質(zhì)等內(nèi)源性唔知，減少藥物有效成分流失。方法：1、減少藥物的脂溶性。2、調(diào)節(jié)尿液的Ph,如弱酸性藥物中毒(巴比妥類、水楊酸類)可服用碳酸氫鈉堿化尿液，減少重吸收，加速藥物排出。相反，氨茶堿、哌替啶及阿托品等弱堿性藥物中毒，酸化尿液可加速藥物排泄。3、一般來說，Pka接近或大于12的強(qiáng)堿性藥物，在任何尿PH范圍內(nèi)呈解離狀態(tài)，幾乎不被重吸收，Pka少于或等于6的弱堿性非極性藥物，均可被重吸收。因此增大藥物pka可減少腎小管重吸收。4、增加尿量，藥物在尿液中濃度下降，重吸收減少。6、腎病時給藥劑量要調(diào)節(jié)的理由。因為腎病使腎功能減退不僅導(dǎo)致體內(nèi)體液和電解質(zhì)平衡的紊亂，而且會引起人體生理和代謝功能的變化，改變藥物的分布、蛋白質(zhì)結(jié)合以及消除，進(jìn)而使藥物的動力學(xué)性質(zhì)和藥效學(xué)發(fā)生變化?？赡軙蚰I小球的率過濾降低而引起藥物中毒等不良反應(yīng)，也可能會因腎小球?qū)λ幬餆o選擇性地濾過而使藥物有效成分流失而使藥效降低。因此要根據(jù)腎病患者腎功能的狀況而調(diào)節(jié)給藥劑量。7、膽汁是如何形成與排泄?藥物經(jīng)膽汁排泄的途徑是?膽汁是由肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生，經(jīng)毛細(xì)膽管、小葉間膽管、左右膽管匯總進(jìn)入肝總管，再經(jīng)膽囊管流入膽囊仲貯存和濃縮，當(dāng)消化活動開始時，膽汁從膽囊排出至十二指腸上部。途徑：1、藥物進(jìn)入血液，向肝臟分布，進(jìn)入肝細(xì)胞。2、隨膽汁想毛細(xì)膽管分泌，進(jìn)入膽囊。3、隨膽汁向十二制成轉(zhuǎn)運，進(jìn)入小腸，在小腸內(nèi)重吸收或進(jìn)入大腸，從糞便排出。8、影響藥物膽汁排泄的因素：7膽汁流量、藥物理化性質(zhì)、生理因素、腸肝循環(huán)。9、何謂肝腸循環(huán)?從膽汁排出的藥物，先貯存在膽囊仲，然后釋放進(jìn)入十二指腸。有些藥物可由小腸上皮細(xì)胞吸收，有些在肝代謝為與葡萄糖醛酸結(jié)合后的代謝產(chǎn)物，在腸道被菌叢水解成母體藥物而被重吸收，這些直接或間接在小腸、肝臟血循環(huán)，為肝腸藥物動力模型是岸分布速度不同而劃分。1、在二室模型中，中央室與周邊室的區(qū)別與部位。藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，這些部位為中央室，但很難較快遞進(jìn)入另一些部位，這些部位為周邊室。中央室一般是血流豐富既藥物分布能瞬時達(dá)到與血液平衡的部位(如心、肝、脾、肺、腎臟等)。與中央室比較，將血液供應(yīng)較少，藥物分布達(dá)到與血液平衡時間較長的部分(入骨骼、脂肪、肌肉等)為周邊室。1、在何種情況下需要用尿藥排泄數(shù)據(jù)代替血藥濃度法處理?(1)缺乏高靈敏度、高精密度的藥物定量檢測方法。(2)某些毒性猛烈的藥物用量甚微，后是由于藥物體內(nèi)表觀分布容積太大，從而使血藥濃度過低，難以準(zhǔn)確測定。(3)血液中存在干擾血藥濃度檢測