阿利克侖的簡介及合成工藝

阿利克侖|173334-57-1|的簡介及合成工藝摘要：阿利克侖(Aliskiren)是一種作用于腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的腎素抑制劑。臨床上，阿利克侖以半富馬酸鹽的形式使用，是美國FDA批準的首個直接抑制引起血壓升高腎臟酶腎素的高血壓治療藥。關鍵詞：阿利克侖，合成，腎素抑制劑，高血壓治療藥，專利阿利克侖的簡介阿利克侖的中文化學名稱為：(AS,CS,DS,FS)-D-氨基-氮-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧丙基)-C-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-A,F-二(1-甲基乙基)苯辛酰胺;英文化學名稱為 ：(AS,CS,DS,FS)-D-amino-N-(3-amino-2,2-dimethy-l3-oxopropyl)-C-hydroxy-4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-A,F-bis(1-methylethyl)benzeneoctanamide;分子式:C30H53N3O6;相對分子質量:551176;CAS登記號:173334-57-1。阿利克侖是口服具有活性的腎素抑制劑,作用于RAS的初始環(huán)節(jié),它阻斷血管緊張素原裂解為血管緊張素N(AngN)，顯著而持續(xù)地減低血漿腎素活性(PRA)，降低AngN和血管緊張素0(AngO冰平。這是阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的第一步，同時又是速度限制的一步⑴。與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)相比，阿利克侖能更有效地減少AngO生成。臨床試驗證實,阿利克侖與血管緊張素0受體拮抗劑(ARB)聯合應用，對RAS的抑制有協(xié)同作用，并可消除ARB致血管緊張素O堆積的效應。阿利克侖不產生反射性心動過速,不影響心功能。降壓作用為腎素依賴型,因此大劑量給藥只會延長作用時間,不會導致血壓驟降。在代謝過程中不會被腸道、血液及肝臟中的酶降解,大部分以原形排出。阿利克侖不良反應的發(fā)生率與安慰劑相比無明顯差異。具有不良作用少、半衰期長、安全有效、服用方便的特點［1-2］。文獻［3］對其合成路線進行了報道:以(2R)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-(1-甲基乙基)-吡嗪和4-［(2R)-2-(溴甲基)-3-甲基丁基］-1-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯為初始原料,經取代、水解、?；纫幌盗蟹磻玫絘liskiren。另外，文獻⑷也報道了aliskiren的合成。阿利克侖的合成方案一：3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(2)經1-甲氧基-3-甲磺酰氧基丙烷醚化得3，還原得4［4］；或用5經3-溴代丙基甲基醚醚化得4。4用三溴化磷溴代得6。6和7發(fā)生親電取代得8。用雙氧水和氫氧化鋰水解生成羧酸，再還原得9。9在三苯膦和NBS作用下得10。10與3,6-二乙氧基-2-異丙基-2,5-二氫吡嗪縮合得11,稀鹽酸開環(huán)得12。12經Boc保護氨基，再用DIBAL-H還原成醛得13。13經格氏反應得到的14接上丙酮叉保護基后，用柱色譜拆分得15。15經氫化還原得16，氧化得羧酸17。17與3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反應后再用稀鹽酸脫保護，即得1。方案二⑸：將(3S,5S，l'S,3'S)-5-(l'-疊氮基-3'-羥甲基-4'-甲基-戊基)-3-異丙基-二氫咲喃-2-酮和氧化劑按摩爾比為1：(0.01?10)在第一有機溶劑中進行氧化反應，氧化反應溫度為-80?50°C，反應時間為1?20小時，得到化合物(I)；將化合物(I)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金屬試劑按摩爾比為1：(1?2)：(1?3)在第二有機溶劑中進行反應，反應溫度為-100?0C,反應時間為1?12小時，得到化合物(II)；在氫化催化劑作用下，將化合物(II)與氫氣在第三有機溶劑中進行氫化反應，氫化反應溫度為20?80C，反應時間為1?48小時；氫化反應結束后，加入第四有機溶劑和氨基保護試劑進行氨基保護反應，氨基保護反應溫度為-10?50C，反應時間為2?12小時，得到化合物(III)；所述的化合物(II)與氨基保護試劑的摩爾比為1：(1?2)；將化合物(III)、3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺和氨解催化劑按摩爾比為1：(1?10)：(1?5)進行氨解反應，氨解反應溫度為25?120C,反應時間為5?24小時，得到化合物(IV)；將化合物(IV)與酸性試劑以摩爾比為1：(0.1?2)在脫保護溶劑中進行脫保護反應，脫保護反應溫度為-10?30°C，反應時間為1?10小時，得到阿利克侖；或者，將化合物（IV）與氫解催化劑以質量比為1：（0.05?0.5）在脫保護溶劑中與氫氣進行脫保護反應，脫保護反應溫度為20?80C，反應時間為1?48小時，得到阿利克侖。與現有技術相比，本工藝的阿利克侖的制備方法，具有以下有益效果：原料價廉易得，反應路線短，操作簡便，對設備無特殊要求，收率高，成本低，環(huán)保壓力小，適合商業(yè)化生產，具有較好的工業(yè)應用價值。方案三⑹：1）將式（VI）所示的化合物轉化為式（V）所示的化合物：其中，所述的Y選自OR］，所述的R1選自H、烷基或取代烷基、芳基或取代芳基，所述的P選自H,?；?，烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、硅烷基，或胺基甲酰基；2）將式（V）所述的化合物還原，制備式（IV）所示的化合物： ■■拙爭:家T進丁3）將式（IV）所示的化合物經過霍夫曼重排，制備式（III）所示的化合物:4）將式（III）所示的化合物進行氨基保護，再經過環(huán)化制備式（II）所示的化合物5）將式（II）所示的化合物脫去氨基保護，并和3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反應，制備式（I）所示的阿利克侖：本工藝合成阿利克侖路線簡單，在反應的初期將酰胺基團引入環(huán)內酯中間體，并經過條件相對溫和的霍夫曼重排獲得氨基，避免了疊氮的使用，而且克服了現有技術中存在的副產物過多，產率較低的問題。結束語作為降血壓藥物，阿利克侖的需求量是與日俱增，對于現有的工藝的產量不太滿意，所以各大公司都在研究各種低成本，高產率，可大規(guī)模生產等的工藝，以便其能對社會作出更大貢獻。參考文獻WEBBRL.Drugcombinationfortreatmentofcardiovasculardisorders:WO,2007/056324[P].2007-05-18.WEBBRL.Combinationchemotherapycontainingreninin-hibitorsandantiobesityagentsforthetreatmentofdyslip-idemiaandobesity:WO,2007/048027[P].2007-04-26.LINDSAYKB,SKRYDSTRUPT.Formaltotalsynthesisofthepotentrenininhibitoraliskiren:applicationofasmi2-pro-motedacy-llikeradicalcoupling[J].JOrgChem,2006,71(13):4766-4777.DONGH,ZHANGZL,HUANGJH,etal.Practicalsynthesisofanorallyactiverenininhibitoraliskiren[J].TetrahedronLett,